肖应梅 江涛
摘要：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组自身免疫性系统性疾病，累及全身多个脏器，肾脏为其最常受累的器官，肺部受累在AAV中也非常常见，但是目前AAV患者肺受累的具体机制尚未明确。本文就AAV肺受累的机制、临床特征、肺功能检查、肺部影像学表现、临床治疗作一综述，旨在提高临床对ANCA相关性肺受累的认识。
关键词：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎;间质性肺病;弥漫性肺泡出血;肉芽肿性改变
中图分类号：R593.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.011
文章编号：1006-1959（2020）05-0033-04
Abstract：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA） -associated vasculitis （AAV） is a group of autoimmune systemic diseases that affect multiple organs throughout the body. The kidney is the most commonly affected organ， and it is also very common in AAV， but the specific mechanism of lung involvement in AAV patients has not yet been clarified. This article reviews the mechanism， clinical features， pulmonary function tests， pulmonary imaging findings， and clinical treatment of AAV lung involvement， with the aim of improving clinical understanding of ANCA-related lung involvement.
Key words：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis;Interstitial lung disease;Diffuse alveolar hemorrhage;Granulomatous changes
抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）的病理特征为小血管壁的炎症和纤维素样坏死，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA），我国AAV以MPA为主，约占80%，GPA约占20%，EGPA相对少见。因肺部存在丰富的血管网成为血管炎常见的受累器官，在MPA中约有30%的患者可出现肺部受累，GPA中肺部受累的比例可达87%，且其对疾病的预后有不良影响[1]。目前仍采取随访AAV患者的呼吸道症状及胸部影像学表现来明确患者肺部受累情况，随着对AAV患者的进一步研究发现，肺受累可作为AAV患者的首要或唯一表现，甚至有些患者早期仅为ANCA阳性的肺部受损，无法达到AAV诊断标准，在后期随访中才进展成为AAV[2，3]。另一方面，各种类型的AAV患者肺受累表现各异：病理上，MPA多表现为肺毛细血管炎;GPA多表现为上、下呼吸道坏死性肉芽肿;EGPA特征性表现为嗜酸性粒细胞增多的系统性血管炎[4];临床上常表现为弥漫性肺泡出血（DAH）、肉芽肿性改变、间质性肺疾病（ILD）三种形式[5]。因其非特异性、多形性导致临床诊断较为困难，故本文从AAV的发病机制、临床症状、患者肺功能和影像学表现以及治疗等方面进行综述，旨在提高临床对AAV的认识。
1发病机制
现有研究表明，与大多自身免疫系统疾病一样，AAV发病机制复杂，环境因素、遗传倾向、免疫应答等均参与其中。AAV引起肺部受累的机制主要包括以下几方面：①AAV导致弥漫性肺泡出血主要是因为毛细血管炎破坏了肺泡-毛细血管界面的完整性，肺内皮细胞或上皮细胞受损，红细胞进入肺泡腔导致，其多见于MPA、GPA[6]。②AAV导致肺部肉芽肿性改变主要有以下2种假说：〇a其他肉芽肿性疾病：在AAV中机体可通过蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）引起抗原抗体特异性T细胞免疫反应，从而导致肉芽肿形成。〇b有研究认为[7]，AAV患者的肺部肉芽肿性改变是一种与抗原反应无关的先天性反应，位于下呼吸道的血管外的中性粒细胞与肺间质的ANCA作用，导致中性粒细胞活化，引起局部炎症、纤维蛋白样坏死，这种急性损伤又导致了大量单核细胞聚集在坏死区域，最终转化为巨噬细胞和多核巨细胞，被修复组织和纤维组织替代形成肉芽肿。③AAV导致肺间质病变机制现由以下3种假说构成：〇a反复发作的肺泡出血以及肺泡细胞自我修复最终导致肺纤维化[8]。〇b多种因子、细胞参与的反应：如ANCA，尤其是MPO-ANCA在肺受累中扮演了一个重要的角色[1]，其可激活中性粒细胞，激活的中性粒细胞一方面导致包括次氯酸在内的氧化物产生，诱导成纤维细胞增殖[8]，在局部释放大白水解酶导致肺损害。另一方面，中性粒细胞受到刺激活化后可释放中性粒细胞诱捕网（NETs），其是活化的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和单核细胞、巨噬细胞释放到胞外的一种网状结构[9-11]，参与了AAV的发病过程[12-14]，在AAV肺受累中，NETs可通过产生PR3-ANCA和MPO-ANCA作为先天免疫和后天免疫间的桥梁直接损伤血管内皮细胞[15，16]，激活补体旁路等途径[17]激活肺成纤维细胞，促进其分化为肌成纤维细胞的能力，最终导致肺纤维化。补体旁路途径产生的C5a与中性粒细胞表面的C5a受体结合，可能通过促进中性粒细胞脱颗粒加重肺部炎症反应[18]。嗜酸性粒细胞也参与其中[19]，Travis WD等[20]研究报道了在伴有广泛肺纤维化的AAV患者中，肺组织嗜酸性粒细胞增。这可能与组织修复过程中有由嗜酸性粒细胞产生相关因子有关，如白细胞介素-4（IL4）、白细胞介素5（IL5）。嗜酸性粒细胞还可以分泌生长转化因子β[21]，也是肺纤维化的重要因素。除此之外，如血清中天麻素C被证实与AAV患者肺纤维化有关[22]、CCL-18可增加肺纤维化的Ⅰ型胶原参与AAV肺受累[23]。③基于ILD可作为AAV的首发症状，有研究提出了另一种假设[24]：已存在的肺纤维化刺激了ANCA的产生，引起免疫应答，进而导致了AAV的发生。
2临床表现
AAV患者肺受累临床表现无特异性，可出现急性病程，在短期内出现呼吸困难、大咯血，主要是由毛细血管炎引起的弥漫性肺泡出血。实验室检查可出现血红蛋白进行性下降以及无法纠正的呼吸衰竭[25]。需注意的是，AAV肺受累患者可出现亚临床肺泡出血，患者可无呼吸道症状，但在气管镜灌洗液中可发现慢性肺泡出血的标志物——含铁血黄素的巨噬细胞[26]，其含量较其他结缔组织疾病增高已得到证实。AAV也可以表现为慢性病程，一般为干咳、咳痰、进行性呼吸困难、反复发作性喘息等非特异性症状，常被误诊为哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等，这也是临床患者误诊、延迟诊断的主要原因。有部分患者甚至可无呼吸道症状，仅表现为肺外症状，如发热、消瘦、水肿、关节疼痛、肌肉疼痛、皮肤受累、周围神经病变、肢体麻木、乏力等，这种情况多见于GPA[3]，患者表现为单纯肺外症状，仅在影像学上有所表现。
3肺功能
AAV肺受累患者推荐行肺功能检查，包括用力肺活量（FVC）、第一秒呼气量（FEV1）及弥散功能（DLCO）。针对怀疑有弥漫性肺泡出血者推荐行呼出气一氧化氮测定（FENO）。AAV患者的肺功能因疾病的类型、病程影响表现有所不同：①在间质性肺病或肉芽肿性改变的患者中，约有60%的患者肺功能与结缔组织疾病相关性间质性肺病类似，主要表现为限制性通气功能障碍。但有调查显示[24]，约有1/3的患者合并阻塞性通气功能障碍，1/2患者的弥散功能下降。②在弥漫性肺泡出血者中，若行弥散功能检查会发现其与AAV导致的间质性肺病相反，DLCO是增高的，另一项特异性指标为FENO，当血液进入肺泡时，呼出的NO减少，但当进入肺泡的红细胞开始分解时NO会增加[5]。
4肺部影像学
MPA患者胸部影像学主要包括实质性及间质型两种表现，实质型主要表现为双肺弥漫磨玻璃影，弥漫肺泡渗出改变;间质型表现主要为纤维条索影、网格影、蜂窝影，可伴有胸膜增厚、胸腔积液或支气管扩张表现，结节状叶间胸膜增厚为本病特征性影像学表现。EGPA患者胸部影像学常见斑片影、磨玻璃影、肺不张、纵膈淋巴结肿大、胸膜增厚及胸腔积液等，病变多为游走性，激素治疗后可短时间内改善。GPA患者胸部影像学包括结节样和肺炎样改变，结节多不规则，大小不一，最大直径可超过5 cm，大结节中央常出现不规则厚壁空洞，伴或不伴气-液平，小结节密度相对均匀;肺炎样改变则指双肺出现不均匀斑片影、实变及蜂窝肺改变[27]。
研究发现[28]，胸部高分辨率CT （HRCT）对表现为间质性肺病的AAV肺受累者更有价值，HRCT上其可表现为磨玻璃影，网格状影，小叶间隔增厚，实变和蜂窝肺等，其中最常见类型为普通型间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）[1]。UIP更常见于MPO-ANCA阳性者，最常见的表现为网格状、蜂窝肺，多位于双肺基底部及胸膜下。NSIP最常表现为成片状的磨玻璃样改变，尤以胸膜下区域明显，有时还可见到小片实变及不规则线状影、支气管血管纹理增厚及牵引性支气管扩张[29]。若以肉芽肿性改变为主，其胸部影像学多表现为单发或多发结节，多位于胸膜下，为不规则薄壁，当其直径大于2 cm时可出现空洞[8]。若患者出现弥漫性肺泡出血，在急性期时以磨玻璃状高密度影为主要表现，无明显的小叶间隔增厚;亚急性期（48 h）内磨玻璃持续存在，开始出现小叶间隔及小叶内间质增厚，可出现“碎石征”;慢性期或复发者主要表现为纤维化。也有研究表明[30]，弥漫性肺泡出血可表现为磨玻璃影、斑片渗出影、实变影，沿支气管束分布，也可呈以肺门为中心向外分布的蝶翼状大片实变或膜玻璃影，类似肺水肿表现。除此之外，还可表现为胸腔积液、纹理增多、气管壁增厚、支气管扩张、淋巴结肿大等非特异性表现。
5治疗
目前临床上对AAV肺部受累的治疗仍无统一共识，主要是针对AAV本病的治疗，以大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂为主[5]。一般在诱导缓解期推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。近年来，生物制剂正在逐渐成为难治性AAV的潜在疗法。利妥昔单抗是最早用于治疗难治性AAV的一种生物制剂，研究表明[31，32]，针对弥漫性肺泡出血或间质性肺病者，特别是针对弥漫性肺泡出血者，利妥昔单抗可用于诱导缓解，比使用环磷酰胺的患者诱导缓解效果更好，且两者副作用基本相当，利妥昔单抗不会引起生育器官毒性及肿瘤发生。除利妥昔单抗外，还有多种生物靶向药物在逐渐的被试用于临床研究，如T细胞靶向药物阿巴西普、阿仑单抗、白细胞介素-6（IL-6）受体抑制剂托珠单抗、TNF-α拮抗剂等[33]。对AAV发病机制相关的细胞或细胞因子进行特异性阻断的药物被称为生物反应调节剂（BRMs），2017年12月美国FDA批准美泊利单抗用于治疗成人EGPA，这是FDA批准的首个治疗EGPA的抗白介素-5的特效药物[34，35]。针对严重肺泡出血所致需机械通气者，血浆置换也是一种治疗方式[32]。而对于结节型，目前关于诱导缓解的最佳选择是利妥昔单抗还是环磷酰胺现仍存在争议[36]。需要说明的是，活动期AAV在诱导缓解后停止治疗可能会导致疾病的复发加重，因此需要长期的维持缓解治疗，目前广泛应用于临床的维持性药物为硫唑嘌呤。近期有研究表明使用利妥昔单抗可能会取得更好的效果，但其维持长期治疗的作用仍有待验证[9]。针对AAV导致的肺纤维化，抗纤维化治疗的临床试验正在进行中。有研究显示[37]，吡非尼酮作为一种具有抗炎和抗纤维化作用的口服吡啶似乎可以减缓AAV的进展。总体来说，对于以肺部损伤为首要表现的AAV患者，采取何时治疗方式、何时开始治疗、如何随访等均需要大样本的前瞻性试验来验证。
6总结
AAV是一组异质性疾病，主要累及小至中等血管，具有一些相同临床、病理、实验室特征的血管炎，肺部因血管网丰富成为最常见的受累器官，临床发病率高，是AAV不良预后的危险因素。目前针对AAV的发病机制、相关检查及治疗尚无统一规范和标准，本文初步总结了近年来相关报道对AAV的认识以及诊治方式，以期提高临床医师对该病的认识，以便后期前瞻性研究的开展。
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收稿日期：2019-12-07;修回日期：2019-12-23
编辑/王朵梅
