加味沙参麦冬汤联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

王鹏飞，李崇慧

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院肿瘤二科，安徽 合肥 230031）

根据2018 年全球癌症统计报告[1]，肺癌无论是发病顺位还是死亡顺位都高居首位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺恶性肿瘤70%～80%。晚期NSCLC 含铂两药联合方案不仅副反应严重，5 年生存率不足5%[2]，而且一般状况差难以耐受足剂量、足疗程化放疗，治疗手段受限，严重影响此类患者的生存质量及预后。目前针对肿瘤细胞及肿瘤微环境的靶向治疗因其特异性高，毒副反应小，日益成为治疗首选。盐酸安罗替尼为我国自主研制的口服小分子、多靶点、酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制多种与肿瘤血管生成有关的激酶，适用于既往至少接受过2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC，使用前无需基因检测，成为晚期NSCLC 患者治疗新选择[3，4]。中医药治疗晚期肿瘤在增强放化疗疗效、增强机体对细胞毒性药物的耐受力、恢复机体免疫功能、防止复发转移等方面疗效显着。国医大师徐经世先生认为，肺癌的基本病机是气阴亏虚，肺脾同病贯穿肺癌的全过程，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃的强弱盛衰对肺癌的预后转归有着重要的影响[5]。五行理论中脾胃属土，肺属金，土能生金，根据五行相生理论及“虚则补其母”的治疗大法，结合晚期肺癌患者多疗程化疗后，临床多有气阴亏虚的表现，采用益气养阴、培土生金的治疗方法，平衡机体气血阴阳，恢复肺脾功能，增强机体抗肿瘤能力。吾师李崇慧主任跟师徐经世教授20 余年，针对肺癌晚期患者注重培土生金、益气养阴之法，临床应用加味沙参麦冬汤随症加减治疗晚期NSCLC 患者疗效较好。本研究结合选取2018 年6 月～2019 年6 月我院就诊的40 例晚期NSCLC 患者临床资料，分析沙参麦冬汤联合安罗替尼靶向治疗晚期NCSLC 的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年6 月～2019 年6 月安徽中医药大学第一附属医院就诊的晚期NSCLC 患者40 例作为研究对象，均为行一、二线化疗及相关靶向治疗后病情进展或不能耐受相关毒副反应。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组20 例。两组性别、年龄、病理类型、临床分期、KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照第8 版肺癌TNM 分期标准，结合患者的临床表现、体征、影像学检查及经细胞学或组织病理学诊断为NSCLC，临床分期在ⅢB～Ⅳ期的晚期肺癌患者。

1.2.2 中医证型诊断标准 参照安徽省中医院肺癌诊疗规范及临床路径，临床症候包括咳嗽声低、痰少而黏、气短喘促、神疲乏力、面色无华、形体瘦弱、口干饮少、午后颧红、自汗或盗汗、小便短少、大便干、舌质红、苔少而干、脉细弱。

1.3 纳入、排除及剔除标准

1.3.1 纳入标准 ①细胞学或组织病理学诊断为NSCLC，病理分期为ⅢB 期、Ⅳ期，病灶可测量；②距离前一次化疗或靶向治疗至少1 月，期间未使用其他抗肿瘤药物及中药制剂；③KPS 评分≥60 分；④骨髓、凝血、肝肾功能及心电图未见明显异常；⑤预计生存期大于3 个月；⑥年龄35～75 岁；⑦依从性好可随访。

1.3.2 排除标准 ①肺功能Ⅲ～Ⅳ级；②有大咯血风险；③凝血功能异常（大于INR1.5 倍正常值上限）；④有其他精神疾病不能配合治疗；⑤合并难以控制的感染、高血压。

1.3.3 剔除标准 ①不符合纳入标准且不能通过排除标准；②未按时服药影响疗效评价；③因经济条件限制而退出；④资料不全，影响安全性评价及疗效评价。

1.4 方法

1.4.1 对照组 予以盐酸安罗替尼（正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20180002，规格：12 mg/粒）治疗，12 mg/次，1 次/d，连续服药2 周，停药1 周，每3 周为1 疗程，直至病情进展或出现不能耐受的不良反应，治疗期间出现严重不良反应根据说明书调整剂量。

1.4.2 观察组 在对照组基础上联合加味沙参麦冬汤治疗，主要药物：北沙参25 g，杭麦冬20 g，玉竹15 g，生扁豆15 g，天花粉10 g，芦根20 g，石斛15 g，桑叶6 g，生甘草5 g，1 剂/d，文火水煎浓缩至200 ml，早晚分服（中药由安徽省中医院煎药室统一煎制）。

1.5 观察指标 比较两组近期疗效、生存质量（KPS）评分、不良反应及生存率（6 个月、12 个月）

1.5.1 疗效评价标准 根据RECIST 疗效评价标准：完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶最大径之和至少减少30%；病变进展（PD）：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶；病变稳定（SD）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR 或有增加但未达PD。客观缓解率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.5.2 KPS 评分 根据Karnofsky（KPS）评分进行生活质量情况评估，其中提高：KPS 评分较治疗前增加≥10 分；降低：KPS 评分较治疗前下降≥10 分；稳定：KPS 评分变化居在10 分以内。有效率=（提高+稳定）/总例数×100%。

1.5.3 不良反应 参照美国国立癌症研究研究所制定的药物毒性反应分级标准[6]。

1.6 统计学分析 应用SPSS 21.0 软件进行数据处理分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，两组间等级资料比较用秩和检验，生存曲线采用Kaplan-Meier 绘制，生存分析采用Log-rank 法，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 两组DCR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 两组治疗后KPS 评分比较 观察组KPS 评分总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组疲乏和厌食发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表2 两组近期疗效比较[n（%）]

表3 两组治疗后KPS 评分比较[n（%）]

表4 两组不良反应比较（n）

2.4 两组生存情况比较 观察组6 个月生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组12 个月生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5、图1。

表5 两组生存情况比较[n（%）]

3 讨论

图1 生存曲线变化

肺癌以NSCLC 类型最为多见，多数患者就诊处于晚期，丧失手术根治的机会[7]。晚期NSCLC 化疗近年来疗效并无明显突破性进展[8]，目前靶向与肿瘤增殖、分化、存活、转移有关的分子，抗肿瘤作用明显，使多数晚期NSCLC 患者获益，尤其近年来针对EGFR、ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂治疗此类驱动基因突变阳性的患者获益明显，但针对驱动基因突变阴性的患者治疗仍以化疗为主，难以从上述靶向治疗中获益[9]。研究表明[10]，血管与肿瘤的形成、生长、侵袭与转移密切相关，抑制血管生成可以抑制肿瘤的生长和转移。而安罗替尼通过抑制VEGFR2 来抑制新生血管，其抑制力高副反应小[11，12]，还能有效抑制PDGFR、FGFR、c-Kit 等多种激酶活性，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用[13]。针对安罗替尼的多中心、随机、双盲、安慰剂的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验证实[14，15]，三线及以上单用安罗替尼较安慰剂明显提高了ORR（9.7%）、DCR（81%）、OS（9.6 个月）、PFS（5.4 个月），患者获得了OS 和PFS的双重获益。另有研究报道[16]，安罗替尼副反应发生率较高，虽然大多反应都可控，但严重影响治疗的可持续性。

国医大师徐经世强调癌是全身疾病，肿块只是局部表现[17]，治疗上不可仅局限于局部病灶。徐教授中医论治肺癌，扶正祛邪强调“培土生金”，辩证论治注重“益气养阴”，整体论治兼顾肝脾肾三脏：治脾—注重培土生金，滋养化源；治肝—注重滋阴养肝，防木刑金；治肾—注重补肾滋阴，金水相生。细节上攻伐注意宣邪透达，不可留寇，组方上注意性宜和缓，不可伤正；用药注意清宣肃降，用药轻灵。吾师李崇慧临床以培土生金，滋养化源之加味沙参麦冬汤恢复晚期肺癌患者肺脾机能，增强患者的抗癌能力。加味沙参麦冬汤[18]主治燥伤肺胃阴分，具有清养肺胃、甘寒生津之功。方中北沙参养阴清肺，麦冬养阴生津，两药合用，具有清养肺胃之阴，益胃生津之效，共为君药。天花粉清热泻火、生津止渴，玉竹养阴润燥，为臣药，助君药清肺养阴，增加润燥生津之功；石斛益胃生津，芦根清热泻火，生津止渴，扁豆健脾除湿，益胃和中之效，桑叶轻清宣透散燥热，疏肺络，甘草甘平泻火和中，调和诸药。方药平淡精简，用药轻灵，外宣内养，养治同步，紧慢相宜。李海舟[19]研究沙参麦冬汤对中晚期非小细胞肺癌患者免疫功能及生活质量的影响中发现，其可明显增加T 细胞、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+，可提高患者的免疫功能。本研究结果显示，观察组DCR 为85.00%，与对照组的80.00%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组KPS 评分总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组6 个月生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组12 个月生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与中药具有增免抗肿瘤作用有关。此外，两组疲乏和厌食发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但同级不良反应下，观察组发生例数均低于对照组，提示加味沙参麦冬汤联合安罗替尼可提高患者生活质量及治疗的可持续性，降低不良反应发生几率，且提高患者6 个月生存率。

综上所述，晚期NSCLC 患者采用加味沙参麦冬汤联合安罗替尼治疗，可提高生存率，改善生存质量，缓解靶向治疗毒副反应，提高患者对靶向治疗的耐受性。