施后渊，雷 明
（1.西南医科大学附属中医医院中西医结合学院，四川 泸州 646000；2.西南医科大学心血管医学研究所/医学理学教育部重点实验室，四川 泸州 646000）
卵巢癌（ovarian cancer，OC）也称卵巢恶性肿瘤，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，死亡率和复发率都比较高[1，2]。由于卵巢位于盆腔深部，其早期症状不明显，缺乏特异性筛查手段，早期诊断受到一定的限制，导致大多数病人在诊断时已到了晚期，治愈率很低[3，4]。离子通道的活性在细胞生长发育和增殖迁移过程中起着重要的调节作用，近年来离子通道逐渐发展成为癌症诊断新的生物标志物和药物作用靶点[5]。本文综述了Na+、K+、Ca2+和TRP 等离子通道在卵巢癌中的研究，旨在对卵巢癌发生发展的进一步研究提供参考。
1 钠离子通道
人体细胞膜上的钠通道主要是电压门控钠通道（voltage-gated Na+channel，Nav），已被证实在多种肿瘤细胞的代谢以及治疗中起着重要作用[6，7]。Gao R 等[8]在人卵巢癌细胞系Caov-3 和SKOV-3 中研究了Nav 的表达和功能，Nav 特异性阻断剂河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）可以使细胞侵袭减少50%，但不影响细胞迁移，PCR 研究表明其中涉及到的Nav 主要为Nav1.5，基因和蛋白定量研究还发现Nav1.5 的表达与卵巢癌细胞的转移相关。在人乳腺癌细胞中，成熟细胞和新生细胞的Nav1.5 氨基酸序列略有不同，基于这一点，Nav1.5 氨基酸序列鉴定有可能应用于乳腺癌的早期临床诊断[9]，Liu J 等[10]研究发现阻断Nav1.5 通道后卵巢癌细胞的增殖和迁移都受到抑制，表明Nav1.5 可能是卵巢癌治疗的潜在靶点，为新药开发提供了理论依据。
2 钾离子通道
钾离子通道分类较多，在卵巢癌细胞中研究的主要是电压门控钾通道（voltage-gated K+channel，Kv）。Zhan PW 等[11]在人卵巢癌细胞系A2780 研究发现，非选择性电压门控钾通道阻断剂4-AP 和TEA 能抑制细胞增殖，主要是通过扰乱细胞周期，增加G0/G1期细胞百分比，减少S/G2/M 期细胞百分比；在人卵巢癌细胞系SKOV-3 中也发现Kv1.3 的表达，而且可以调节细胞周期。Asher V 等[12]研究发现，Kv10.1 和Kv11.1 也在SKOV-3 细胞迁移和凋亡中发挥着重要调节作用，在人卵巢癌活组织检查中也发现Kv10.1 的表达和肿瘤等级、复发率和生存率都具有相关性[13]。
钙激活钾通道（Ca2+-activated K+channel，KCa）也属于电压门控钾通道中的一大类，有研究发现[11]，大电导钙激活钾通道（BKCa）阻断剂对人卵巢癌细胞增殖没有影响，但是其激动剂能抑制人卵巢癌细胞增殖[14]。这表明在细胞静息时（BKCa）通道没有打开，但是能被激动剂打开，从而通透钾离子。总之，目前研究结果尚存在争议，不同钾通道的阻断剂和激动剂都能够抑制人卵巢癌细胞增殖，可能涉及了不同的信号通路，相应的机制还需要进一步实验研究。
3 钙离子通道
电压门控钙通道（voltage-gated Ca2+channel，VGCC）是Ca2+进入细胞的主要途径之一，对细胞功能包括DNA 合成、细胞膜电活动、细胞分泌和迁移等都起着重要调节作用，VGCC 在肿瘤细胞的发生发展过程中也起着重要作用[15-18]。Li W 等[19]在人卵巢癌细胞中的研究发现，T-型VGCC 的活动可以促进细胞增殖。用特异性钙通道阻断剂（NNC55-0396）阻止Ca2+内流后，人卵巢癌细胞系HO8910 和A2780 的增殖都被抑制，细胞分裂停止在G0/G1期。与正常组织比较，卵巢癌组织中钙通道的表达更高，NNC55-0396 处理还能减少小鼠体内肿瘤的生长。VGCC 的活动还可能与卵巢癌的发展进程相关，在OV207 和OVCAR-3 细胞中，VGCC 活动引起的Ca2+内流激活分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和胞外信号调节激酶（extra-cellularsignal-regulatedkinase1/2，ERK1/2）信号通路，进而促进细胞迁移[20]。还有研究表明Ca2+能调节卵巢癌细胞的调亡，其机制尚不明确[21]。钙通道阻断剂（马尼地平、拉西地平、贝尼地平、洛美利嗪）可能对卵巢癌手术后的复发有一定的预防作用[22]。
4 TRP 通道
瞬时电位感受器（transient receptor potential，TRP)通道是一大类非选择性阳离子通道的总称，可能通透绝大多数一价阳离子和部分二价阳离子，根据其基因型可分为TRPC、TRPV、TRPM 等多个家族，在生物体内分布极为广泛，在多种癌症组织中都检测到TRP 通道表达的改变，包括TRPV1、TRPV2、TRPV6、TRPM1、TRPM8、TRPC6 等。在卵巢癌相关研究中，Yang SL 等[23]发现人卵巢癌组织中TRPC 通道表达明显高于正常组织，在人卵巢癌细胞系SKOV3 和ES2 中，用RNA 干扰技术沉默TRPC3后，细胞周期受到干扰停止在M 期，细胞增殖受到抑制，表明TRPC3 在卵巢癌细胞增殖中有着重要作用。Li S 等[24]的研究证实雌激素也是通过TRPC3 促进卵巢癌细胞增殖和迁移。
5 氯离子通道
细胞中氯离子通道的主要功能包括细胞膜电位调节、体积调节、渗透压调节等，目前在癌症组织的发现相关的氯离子通道有电压门控氯通道（ClC）、体积调节氯通道（VRAC）、钙激活氯通道（CaCC）和细胞内氯通道（CLIC）[25，26]。在卵巢癌中，Li M 等[27，28]研究发现，ClC 和VRAC 对人卵巢癌细胞系A2780 的增殖、粘附和侵袭都有调节作用。氯通道阻断剂NPPB、NFA 和TAM 都能抑制细胞增殖，增加G1期细胞百分比，减少S 期细胞百分比，还能降低细胞的粘附和侵袭能力。将细胞外液中的Cl—替换为非渗透性阴离子（比如Glu—），可以产生与氯通道阻断剂类似的作用，进一步证实了氯离子通道在卵巢癌细胞粘附和侵袭中的作用。Yu Z 等[29]发现ClC 氯通道阻断剂NPPB 能抑制人卵巢癌细胞系SKOV-3 的迁移，表明的ClC 氯通道活动可能还参与调节卵巢癌细胞的转移。此外，在人卵巢癌组织中还发现胞内氯通道CLIC1、CLIC3、CLIC4 的异常表达[30]，其作用和机制尚不明确，还需要进一步的实验研究。总的说来，不同种类的氯离子通道在卵巢癌发生发展过程的多个方面都发挥着重要作用，进一步的实验研究对卵巢癌的发病机制和临床治疗都具有一定的意义。
6 离子通道与耐药性
目前卵巢癌的标准治疗是瘤体减灭术和化疗，一线化疗药物为卡铂和紫杉醇[31]，手术和化疗两者联合常能使60%～80%肿瘤完全缓解，但约60%的患者会出现复发，约50%会出现耐药[32]。卵巢癌化疗耐药是由多基因、多因素共同作用的结果，有研究表明，耐药性与细胞的离子通道功能改变相关，离子通道及相关转运蛋白的改变可能导致药物吸收减少，药物排泄增加，以及影响药物诱导的细胞调亡，因此肿瘤细胞产生耐药性[33]。最近研究还表明耐药性与肿瘤干细胞相关，在大多数情况下，在临床治疗过程中手术和化疗结束后仍有肿瘤干细胞存在，肿瘤干细胞在一定情况下将定向分化为相应的肿瘤细胞，从而产生耐药性。
7 总结
卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率比较高，严重威胁着全球妇女的健康，其发病机理有多种原因，虽然已有很多相关研究报道，但是其发病机理仍然不是十分清楚，可以肯定是离子通道活动在卵巢癌中起着重要作用，并且与卵巢癌耐药性密切相关。近年来，离子通道逐渐发展成为部分癌症诊断新的生物标志物和药物作用靶点，卵巢癌相关离子通道的研究将有助于理解其发病机制，并为新药研究与开发提供理论依据。
