欧夏洲，唐华，张桥，刘洋
（重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆 400016）
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）经常转移到肝脏和肺部，其中肺转移是继肝转移之后第二常见的转移性恶性肿瘤[1]。在以往的研究中，报告了CRC患者的一些预后因素，包括分期和转移状态，揭示了CRC 患者临床病理特征与预后之间的关系。然而，在探索单纯性肺转移患者的预后因素方面，没有基于队列的大型研究。因此，本研究拟分析CRC 伴单纯性肺转移患者的总生存期（OS）相关的危险因素，并通过建立列线图，用来评估患者的预后情况。此外，对于具有不同预后风险的患者，治疗效果明显不同，因此本研究将治疗作为预后因素，以期发现各种治疗手段对患者的益处，最终避免过度治疗。同时，本研究还进行了外部验证，以进一步验证列线图的价值，以期为具有不同风险的患者提供治疗建议，并帮助临床决策，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 资料来源 从SEER*Stat 8.3.9 软件下载患者数据[2]，收集SEER 数据库2010-2015 年结直肠癌患者的临床数据，通过筛选后共纳入682 例结直肠癌肺转移患者作为研究对象。收集患者诊断年龄、种族、性别、肿瘤部位、组织学类型、肿瘤大小、组织学等级、T 分期、N 分期、CEA 水平以及治疗信息（原发灶手术、转移灶手术、放疗和放化疗）。另外纳入2013 年8 月-2018 年9 月在重庆医科大学附属第一医院诊断为结直肠癌伴单纯性肺转移的51 例结直肠肺转移患者为研究对象。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①组织学诊断具有肺转移的CRC 患者；②根据组织学和位点代码，包括腺癌（8，140-8，144，8，210-8，211，8，220-8，221，8，260-8，263）、粘液性腺癌（MAC）（8，480-8，481）和印戒细胞癌（SRCC）（8，490）和结直肠肿瘤部位（位点代码：C18.0 和C18.2-18.7，C19.9，C20.9）。排除标准：①种族、组织学分级、AJCC T 分期、AJCC N 分期、肿瘤大小、肿瘤部位、手术、放疗、化疗、癌胚抗原（CEA）等信息不明，合并肝、肺、骨、脑转移或状态不明；②存活时间＜1 个月；③诊断年龄＜18 周岁；④仅行转移淋巴结清扫术。
1.3 方法 将SEER 数据库682 例伴有肺转移的CRC 患者作为训练集，2013 年8 月-2018 年9 月在重庆医科大学附属第一医院诊治的51 例伴单纯性肺转移的CRC 患者作为验证集，比较两数据集患者临床指标的差异，使用单因素Cox 回归分析确定训练集中与OS 有关的指标，多因素Cox 回归分析单纯性肺转移患者的独立预后因素，建立列线图，根据该列线图计算验证集中每个患者的风险评分总分，然后使用总分作为变量进行该队列的Cox 回归，建立ROC 曲线和校准曲线（绘制1、3、5 年ROC 曲线，并利用相应的AUC 值来评估列线图的判别度），以对Nomogram 模型进行验证。再根据训练集内每个患者的风险评分总分，使用X-tile 软件确定最佳临界值，并将训练集和验证集中的所有患者分为低、中、高危组，采用Kaplan-Meier 生存曲线分析三组之间OS 的差异，同时分析肺转移切除术（PM）手术在各个分层中的作用。
1.4 统计学方法 采用Excel 进行数据收集，通过X-tile 软件确定年龄和肿瘤大小的最佳临界值[3]。在R 软件（版本4.1.2）中进行统计分析。以P＜0.05（双侧）表示差异具有统计学意义，使用单因素Cox回归分析和多因素Cox 回归分析CRC 患者单纯性肺转移的危险因素，ROC 曲线验证模型的效能，Kaplan-Meier 曲线进行生存分析。
2 结果
2.1 训练集和验证集的临床信息 通过X-tile 软件确定年龄的最佳临界值为67 岁和81岁，肿瘤大小的最佳临界值为3.0 cm 和6.7 cm。在两个数据集中，大多数患者的年龄都小于68岁，肿瘤位于直肠，病理类型是腺癌，Grade 分级Ⅱ级和接受原发灶手术；而两数据集在种族分布、浸润深度及转移灶手术上存在差异，见表1。
表1 训练集和验证集的临床信息（n）
2.2 单因素及多因素Cox 回归分析单纯性肺转移的危险因素 单因素Cox 回归分析显示，年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、肿瘤分级、CEA、N 分期和治疗（原发灶手术、转移灶手术和化疗）均与患者的OS 独立相关（P＜0.05）；对上述变量进行多因素Cox 回归分析，结果表明，年龄、肿瘤部位、组织学分级、N 分期、原发灶手术、转移灶手术、化疗，CEA 水平与患者的OS 独立相关（P＜0.05），见表2。
表2 单因素及多因素Cox 回归分析单纯性肺转移的危险因素
表2（续）
2.3 Nomogram 预测模型构建 将多因素Cox 回归分析得到的年龄、肿瘤部位、组织学分级、N 分期、原发灶手术、转移灶手术、化疗、CEA 水平8 个变量均纳入构建Nomogram 预测模型。结果显示，年龄越大、肿瘤位于右半结肠、肿瘤组织学分级较高、原发灶N分期较高、未行治疗（原发灶手术、转移灶手术和化疗）和CEA 水平升高均会导致患者的总分增加，预后情况变差，见图1。
图1 Nomogram 预测模型
2.4 模型效能评价 通过训练集数据进行校准曲线绘制，结果显示模型预测能力良好；通过验证集数据对构建的Nomogram 预测模型进行验证，曲线拟合良好，见图2，该模型的具有较好的准确性。瞬态ROC曲线显示，训练集中1、3、5 年的AUC 值分别0.787、0.765、0.77，验证集中1、3、5年的AUC值分别0.964、0.820、0.798，表明列线图具有良好的可信度，见图3。
图2 训练集和验证集的校正曲线
图3 训练集和验证集的ROC 曲线及AUC值
2.5 CRC 患者单纯性肺转移的风险分层分析 Kaplan-Meier 生存分析结果表明，两个数据集中低危组患者比高危组患者预后更好（P＜0.05），见图4。
图4 两个数据集患者在不同危险分层的Kaplan-Meier 曲线
图4 两个数据集患者在不同危险分层的Kaplan-Meier 曲线（续）
2.6 PM 在不同风险分层中的作用 亚组分析显示，从整体群体来看，PM 能提高患者的OS（P＜0.05），其中在训练集中仅低危组患者行PM 术后OS 更优（P＜0.05），见图5，说明PM 手术并不能有效提高每位患者的OS，而需通过高度的选择才可实现临床获益。而在验证集中患者整体是否行PM 术的OS 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见图6，说明在同等良好预后水平的情况下，患者并未通过PM 获益。
图5 训练集中PM 在不同危险组中的Kaplan-Meier 曲线
图6 验证集中PM 的Kaplan-Meier 曲线
3 讨论
CRC 是一种高浸润性癌症，容易发生远处转移，其中第二大常见的远处转移模式是肺转移。本研究纳入了一系列临床病理学变量，构建了CRC 伴单纯性肺转移患者OS 的临床预后列线图，结果显示该列线图实现了相当大的鉴别能力和校准准确性。根据列线图风险分层模型，训练集或验证集患者可有效分为三组（高、中、低危组），其OS 存在差异。此外，本研究在列线图中为临床医生提供了不同的治疗方法，以便更容易的预测患者个体生存率。
研究发现[4，5]，年龄是行PM 治疗患者预后的独立预后因素。因老年患者通常伴有营养不良、基础疾病、器官功能障碍，无法承受原发、转移灶手术及放、化疗，这导致患者治疗意愿不强，使医生选择不太积极的治疗或缩短治疗过程并影响治疗结果。本研究发现，肿瘤部位、N 分期、组织学分级、CEA 水平等是PM 治疗的独立预后因素。研究报道[6,7]，右半结肠癌的OS 和无病生存率低于左半结肠癌，这可能与右半结肠癌发现时分期较晚和基因突变较多有关，且淋巴结转移是CRC 中转移的常见形式。通过上述间接作用，可导致右半结肠癌患者的预后较差，证明其预后与N 期有关[8]。而N 分期较高，预后越差。另外，CEA 也与CRC 患者的生存密切相关[9-11]。在国家癌症数据库（NCDB）的大型回顾性研究[12]入组的600 000 例结直肠癌患者中，其中7217 例肺转移患者，仅3.63%接受了原发性切除、肺切除和化疗，而14.7%的患者未接受治疗。仅接受肺转移灶切除患者的总体5 年生存率为16.7%，而原发灶和转移灶切除加化疗的患者5 年生存率最好，为44.52%。但原发灶切除加化疗的5 年生存率为24.48%，单纯切除原发灶为10.36%，单纯化疗为9.22%，提示即使不进行肺切除，患者预后也不是最差的。因此，原发灶切除术、转移灶切除术、化疗均可以改善患者的预后。
目前，肺转移灶切除术仍是单纯性肺转移CRC主要的根治性局部治疗方式[13，14]，但与单纯性肝转移不同的是，PM 治疗仍然充满争议。目前已有多项关于转移性病变局部治疗的报道，并且已有许多关于手术切除有效性的研究。然而，大部分研究为回顾性研究，很少有前瞻性随机研究。基于这些回顾性研究，PM 已被视为可切除肿瘤的标准治疗方法。因此，目前世界范围内的主要指南指出[15]，应考虑切除转移性CRC 的可切除病灶。此外，日本结直肠癌治疗指南还指出，对于单纯性肺转移CRC 患者，应考虑多学科治疗，如全身化疗、手术切除和放射治疗[16，17]。有研究报道[18]，肺切除组和非切除组（对照组）的4 年生存率和中位生存时间几乎相似。本研究也得到了类似的结论，其可能原因为：①随着全身治疗及其他局部治疗手段的发展，PM 的获益程度较既往明显降低[19]；②随访的样本量过少，存在随访及统计学的偏移。
在本研究中，列线图可用于有效预测单纯性肺转移患者的预后。但是，该模型仍存在一些限制。首先，这是一项基于公开数据库的回顾性研究，易受回顾性数据收集的固有弱点的影响。此外，SEER 数据库中缺乏与PM 术后预后相关的肺转移的具体信息，如转移灶数目、大小，与发现原发灶的间隔时间，是否有双肺多发转移、纵膈淋巴结转移的存在等。其次，在SEER 数据库中，仅能观察到结局指标，对疾病进展相关的因素无法验证，对疾病发展过程中，转移出现的顺序、出现多发转移后，转移灶手术的部位无法明确。最后，外部验证集的样本量较小，因此，使用样本量较大的其他队列验证该模型是必不可少的。
综上所述，年龄大、肿瘤位于右半结肠、肿瘤组织学分级较高、原发灶N 分期较高、未行原发灶手术、未行转移灶手术、未行化疗、CEA 水平升高均与单纯性肺转移患者预后不良独立相关。包含上述变量的列线图可以较准确预测单纯性肺转移患者的预后。通过该列线图分析可以得出，PM 术需通过高度的选择才可实现临床获益，而随着全身治疗的发展，PM 是否仍能使患者获益还需进一步研究。
