奚春明+庞奇超

摘 要 目的：探讨盐酸贝那普利产业化工艺。方法：以（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯为原料，经过酰化、缩合然后水解成盐制备盐酸贝那普利。结果：成品总收率为37.6%，并且质量检测结果符合中国药典质量标准的要求。并对产业化过程中（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的合成工艺以及成品的精制工艺进行了考察。结论：本工艺收率较高，质量稳定，适于产业化生产。

关键词 盐酸贝那普利 产业化 化学合成

中图分类号：TQ463.55 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）17-0072-03

Study on the industrialization of process for benazepril hydrochloride synthesis

XI Chunming1*， PANG Qichao2

（1. Shanghai New Asia Pharmaceutical Min-hang Co.， Ltd.， shanghai 201100， China； 2. Shanghai Pharmaceutical New Asia Co.， Ltd.， shanghai 200135， China）

ABSTRACT Objective： To study the industrialization of the process for benazepril hydrochloride synthesis. Methods： Benazepril hydrochloride was prepared by using ethyl （R）-2-hydroxy-4-phenylbutyrate as a raw material， followed by acylation， condensation and hydrolysis to salt. Results： The total yield of the product was 37.6%， and the quality test results met the requirements of the quality standard of Chinese pharmacopoeia. The processes for the synthesis of ethyl （R）-（4-nitrobenzene sulfonyl） -4-phenylbutyrate and the refining of final product were also investigated. Conclusion： The process has high yield， stable quality and suitable for industrial production.

KEy WORDS benazepril hydrochloride； industrialization； chemical synthesis

盐酸贝那普利（benazepril hydrochloride，1），是世界卫生组织（WHO）推荐的一线抗高血压药物，是当前国际上血管紧张素转化酶（ACE） 抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物， 是第一个能适用于肝、肾功能不全的高血压患者的ACE抑制剂[1]。盐酸贝那普利结构中有两个不对称碳原子，其合成关键在于两个手性中间体（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氢-2-氧代-1H-苯并氮？（2）-1-乙酸叔丁酯和（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（3）的制备。

在现有盐酸贝那普利合成工艺中， 2多采用L-（+）-酒石酸经过手性拆分获得手性单体[2]； 3的制备方法主要以D-苹果酸为手性源，或者以L-丝氨酸为手性源经过反应获得[3]。然后3通常与相应的磺酰氯或磺酸酐合成磺酸酯，再与2缩合，水解成盐而获得盐酸贝那普利。为了能够进行产业化并且得到符合药典质量标准要求的原料药，需要对盐酸贝那普利合成工艺进行更加细致和深入的研究，并对产业化过程中反应条件涉及的设备的各项数据进行规定。

本研究介绍采用（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯（4）和2缩合生成盐酸贝那普利的产业化工艺，并对工艺过程中试剂的选择和反应条件的优化进行探讨。

1 材料和方法

1.1 仪器

MP70熔点仪（瑞士梅特勒-托利多公司）；WZZ-2S型旋光仪（上海精科实业有限公司）；Agilent1260型液相色谱仪（美国安捷伦公司）；FT-8400s型红外光谱仪（日本岛津公司）。

1.2 试剂

（R）-a-羟基苯丁酸乙酯（工业级，浙江华海药业股份有限公司）；3-氨基苯并氮杂？酮乙酸叔丁酯（工业级，浙江华海药业股份有限公司）；4-硝基苯磺酰氯（CP）级和无水乙醇（药用级）（上海国药集团化学试剂公司）；甲苯（工业级，上海融溶化工有限公司）；三乙胺、N-甲基吗啉、乙酸乙酯、碳酸钠（工业级，上海昊化化工试剂公司）；氯化氢（工业级，沈阳实悦化工科技有限公司）；无水硫酸镁（工业级，上海达瑞精细化学品有限公司）；活性炭（工业级，上海活性炭厂）。

1.3 制备过程

1.3.1 反应过程

从化合物3出发制备盐酸贝纳普利的反应过程见图1。

1.3.2 2-2（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯（4）的制备

将化合物3 15 kg，4-硝基苯磺酰氯22.5 kg，甲苯90 L置于300 L的反应釜中，搅拌溶解，冷却至5 ℃滴加三乙胺14 L，然后在30～35 ℃条件下反应2 h。反应结束后，反应液分别用水200 L、1 mol盐酸20 L洗涤，水洗至中性，得到的有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压干燥得黄色油状物4 28 kg，反应收率85%。

1.3.3 盐酸贝那普利（1）的制备

将上述所得4 28 kg， 2 25 kg与N-甲基吗啉9 kg置于 300 L反应釜中，在 65～70 ℃ 条件下搅拌反应8 h。反应液加入乙酸乙酯60 L和水50 L，然后用2 mol/L碳酸钠调节pH 9.2～9.4。将分层后有机层脱水并浓缩至干；得到的油状物用乙酸乙酯60 L搅拌溶解，通入氯化氢气体至固体析出，过滤所得固体于70 ℃减压干燥，得盐酸贝那普利粗品（5） 15 kg，反应收率56%。

1.3.4 盐酸贝那普利的精制

2 结果

以（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯和（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氢-2-氧代-1H-苯并氮？-1-乙酸叔丁酯缩合制备盐酸贝那普利的路线无需特殊反应试剂，反应条件温和；合成路线不涉及手性碳原子的构建，不需要进行光学拆分；对设备的要求比较低，操作简单，产品的质量稳定可控，能够进行产业化生产。最终产品总收率为37.6%，质量经检测符合中国药典的要求。

我们对工艺过程中的关键步骤进行控制，具体如下。

2.1 （R）-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的制备中三乙胺滴速控制

（R）-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的制备中，三乙胺滴加速度的控制对反应结果尤为重要。反应过程中HC1的生成会使尚未反应的（R）-α-羟基苯丁酸乙酯的反应活性降低，不利于反应进行，因此该反应需加入三乙胺调节反应体系的酸碱度。本文在100～150 ml/min范围内考察了三乙胺的滴加速度对反应的影响（表1）。

由表1可以发现当滴速为120 ml/min 、体系的pH控制在9.7～9.8时，收率和产品的纯度最好。

2.2 盐酸贝那普利粗品的制备条件考察

在粗品的产业化过程中，发现油状物的残留水分对反应收率有影响，需要增加脱水操作，在分层后浓缩前加无水硫酸镁进行脱水（表2）。

由表2可以看出，在盐酸贝那普利产业化的过程中，需要增加脱水这一步操作，更有利于反应进行，且有效提高产品收率，因此我们在工艺中要求有机层水分控制在1%左右。

3 讨论

本研究考察了在5～10 ℃下使用丙酮打浆，洗涤的盐酸贝那普利精制工艺，结果如表3所示。

虽然丙酮精制工艺有收率较高而且操作简便的优点，但是在产业化生产中精制产品性状批次之间差异较大，质量难以控制，并且没有达到质量标准的批次需要进行二次精制，因此我们在产业化过程中采用乙醇/乙酸乙酯重结晶的精制工艺，乙醇/乙酸乙酯重结晶的精制成品批次之间质量稳定， 重现性好，成本较低。

在产业化工艺中所涉及的其他方面，包括过程控制、仓储和设备清洁等问题在本文中没有进行论述，这些方面同样存在着质量风险，需要严格按照GMP要求进行风险管控；药品的稳定性试验和质量一致性试验也是中国当前药品产业化工艺中的一个重要部分，我们正在开展以此工艺生产的原料制备得到的盐酸贝那普利片的质量稳定性和质量一致性评价研究工作。

参考文献

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