陈倩 车大钿
摘 要 目的：探讨呼出气一氧化氮（exhaled nitric oxide， FeNO）水平与婴幼儿喘息的关系。方法：选取90例≤3岁患儿，分为喘息组、反复喘息组和慢性咳嗽组，分别测定并比较各组患儿的FeNO水平。结果：反复喘息组患儿的FeNO、血清总免疫球蛋白E水平和过敏性鼻炎罹患率均显着高于喘息组患儿（P均<0.05），喘息组患儿的FeNO水平也显着高于慢性咳嗽组患儿（P<0.05）。FeNO水平与血清总免疫球蛋白E水平和过敏性鼻炎均具有相关性。结论：FeNO水平可用于评估呼吸道炎症反应、预测哮喘发作和评估糖皮质激素治疗效果，有助于婴幼儿哮喘的早期诊断和治疗。
关键词 呼出气一氧化氮 喘息性疾病 婴幼儿
中图分类号：R725.6； R443.6 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2020）21-0007-03
The relationship between exhaled nitric oxide level and infant wheezing diseases
CHEN Qian， CHE Datian*
（Department of VIP， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Objective： To discuss the relationship between exhaled nitric oxide （FeNO） level and infant wheezing diseases. Methods： The clinical data from 90 cases of infants up to 3 years old were collected and they were divided into a recurrent wheezing group， a wheezing group and a chronic cough group. Their FeNO levels were determined and compared. Results： The levels of FeNO and serum total IgE and the incidence of allergic rhinitis were significantly higher in the recurrent wheezing group than the wheezing group and in the wheezing group than the chronic cough group. There was correlation between the levels of FeNO and serum total IgE and the incidence of allergic rhinitis. Conclusion： The FeNO level can be used to evaluate the inflammatory response of respiratory tract and the therapeutic effect of steroid and predict the onset of asthma， which is helpful for clinicians to early diagnose and treat infant asthma.
KEy WORDS exhaled nitric oxide； wheezing diseases； infants
近年来，儿童支气管哮喘发病率持续上升。持续性哮喘患儿在学龄前时期通常存在反复喘息的症状。按照现有标准，婴幼儿喘息的表型分为[1]——①早期一过性喘息：与早产、母亲吸烟相关，无特应性体质，3岁后喘息不再发作，预后好；②早期持续性喘息：与病毒感染密切相关，通常无特应性体质，喘息可持续至3岁以上，一般6岁后不再发作；③迟发型喘息：为真正意义上的哮喘，是一种以可逆性气流受限为特征的气道慢性非特异性炎症疾病，多与特应性体质相关。然而，对于≤3岁婴幼儿的喘息，临床医生通常不能区分其喘息症状是短暂性的还是早期持续性哮喘的临床表现。
慢性呼吸道炎症反应是导致呼吸道高反应性及喘息反复发作的主要病理生理学基础。当前用于评估呼吸道炎症反应的技术包括纤维支气管镜黏膜活检、支气管肺泡灌洗术和诱导痰分析法等，但有创性、耐受性差和较高的花费等使它们很难成为常规检查方法。支气管激发试验也具有一定的侵袭性，且存在诱发支气管痉挛的风险。此外，肺功能受到很多因素的影响，且有研究发现肺功能检测值与气道炎症反应之间没有显着的相关性[2]。因此，临床上需寻找一种可无创、简便地评估呼吸道炎症反应的生物标志物。呼出气一氧化氮（exhaled nitric oxide， FeNO）是目前国际上公认的嗜酸性粒细胞性气道炎症的生物标志物[3]，其水平测定具有无创、简便、快捷、安全和可重复性好等特点。
对于≤5岁幼儿、尤其是≤3岁婴幼儿喘息性疾病，由于缺乏实际可行的诊断工具，FeNO水平测定的临床意义可能更大[4]。目前，在预测婴幼儿喘息发展成哮喘方面主要是应用哮喘预测指数等预测工具[4-5]，对哮喘早期诊断的手段尚显不足。本研究探讨FeNO水平与婴幼儿喘息的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年6月—2019年6月在上海市儿童医院特需门诊就诊的符合纳入标准的90例≤3岁患儿，分为喘息组、反复喘息组和慢性咳嗽组，每组各30例。喘息组患儿每年喘息发作<4次，且胸部影像学表现正常；反复喘息组患儿每年喘息发作≥4次，但胸部影像学表现正常；慢性咳嗽组患儿以咳嗽为主要症状，不伴有喘息，且胸部影像学表现正常。研究已排除存在先天性疾病、遗传性疾病、自身免疫性疾病、严重感染甚至呼吸衰竭的患儿。
1.2 研究方法
比较、分析3组患儿的年龄、性别、外周血嗜酸细胞比例、血清总免疫球蛋白E水平、FeNO水平和特应性皮炎、过敏性鼻炎的罹患率。
1.3 统计学方法
采用SPSS 17.0软件对研究数据进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；分类资料用例数表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 喘息组和反复喘息组患儿的相关指标值比较
与喘息组患儿相比，反复喘息组患儿的年龄、性别、外周血嗜酸细胞比例和特应性皮炎罹患率均没有显着差异（P均>0.05，表1），但血清总免疫球蛋白E和FeNO水平均显着更高（P均<0.05），过敏性鼻炎罹患率也显着更高（P<0.05）。
2.2 喘息组和慢性咳嗽组患儿的相关指标值比较
与慢性咳嗽组患儿相比，喘息组患儿的年龄、性别、外周血嗜酸细胞比例、血清总免疫球蛋白E水平和过敏性鼻炎、特应性皮炎的罹患率均没有显着差异（P均>0.05，表2），但FeNO水平显着更高（P<0.05）。
3 讨论
一氧化氮由一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase， NOS）作用于底物L-精氨酸所生成。根据来源，可将NOS分为神经型、内皮型和诱导型NOS 3种亚型[6]。人体正常生理过程中所需的一氧化氮主要来源于神经型和内皮型NOS，病理状态下FeNO水平增高主要由诱导型NOS所致，机制为：气道存在炎症时，炎性细胞因子和炎症介质可诱导气道上皮细胞生成大量的诱导型NOS，从而产生大量一氧化氮[7]，局部一氧化氮水平增高又会加重炎症反应[8]。Jang等[9]的研究证实，在哮喘患儿中，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、炎性细胞因子（白细胞介素-4、白细胞介素-13等）和炎症介质（免疫球蛋白E等）均能刺激上皮细胞产生一氧化氮，使FeNO水平增高，且患儿的过敏因素越多，其FeNO水平越高。
1993年国外首次报告，FeNO水平可用于评估呼吸道炎症反应[10]。2011年美国胸科学会发布了《呼出气一氧化氮水平临床应用指南》[3]：对于初诊的有喘息等呼吸系统症状的患者，利用FeNO水平可判断其炎症类型及预测糖皮质激素治疗的反应性，认为FeNO水平测定是一种方便、快捷的哮喘管理工具，肯定了FeNO水平作为呼吸道炎症反应生物标志物的临床应用价值。该指南推荐应用FeNO水平测定来诊断嗜酸性气道炎症、判断糖皮质激素治疗的可能性，以及在缺乏客观证据的情况下支持哮喘的诊断。
3.1 FeNO水平可用于评估呼吸道炎症反应，预测哮喘发作
Wildhaber等[11]和Franklin等[12]的研究发现，喘息婴幼儿的单次FeNO水平高于健康婴幼儿。单次FeNO水平增高可能提示婴幼儿有罹患特应性哮喘的风险。有研究显示，在至3岁时仍反复喘息的婴幼儿中，单次FeNO水平显着高于无喘息的婴幼儿，经历过哮喘急性加重期的婴幼儿的单次FeNO水平也显着高于未经历过哮喘急性加重期的婴幼儿[13]。利用单次FeNO水平>30×10-9 mol/L预测婴幼儿至3岁时仍持续喘息（不论诱发因素）的敏感性为77%、特异性为94%，预测哮喘急性加重的敏感性为84%、特异性为78%。联合利用单次FeNO水平>30×10-9 mol/L和哮喘预测指数阳性来预测哮喘发作的风险及其持续时间可能更准确。在预测喘息婴幼儿在3岁时哮喘发作的风险及其持续时间上，单次FeNO水平较支气管扩张试验或哮喘预测指数更敏感。Singer等[14]通过对391例3 ～ 47月龄婴幼儿的长期随访发现，日后发生哮喘的婴幼儿的FeNO水平高于日后未发生哮喘的婴幼儿，且婴幼儿FeNO水平每增高5×10-9 mol/L，日后发生哮喘的风险就提高2.44倍。本研究发现，反复喘息患儿的FeNO水平显着高于喘息患儿，而喘息患儿的FeNO水平又显着高于慢性咳嗽患儿。因此，我们建议可联合利用FeNO水平和哮喘预测指数来预测喘息婴幼儿发生哮喘的风险，这有助于早期发现和诊断婴幼儿哮喘。
FeNO水平与痰嗜酸性粒细胞、血嗜酸性粒细胞、血清嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白和血清免疫球蛋白E水平相关[15-16]。因此，FeNO水平被认为是以经辅助型T细胞2介导的气道炎症、嗜酸细胞增多和对吸入糖皮质激素治疗有反应为特征的常见哮喘内质型的生物标志物[17]，可用来帮助在有反复喘息症状的学龄前儿童中早期识别哮喘患儿。FeNO水平的高低还与哮喘症状的严重程度相关[17]。本研究也发现，对于反复喘息婴幼儿，FeNO水平与血清总免疫球蛋白E水平具有相关性。
3.2 FeNO水平可用作评估喘息患儿病情控制程度的重要工具
Payne等[18]的研究发现，难治性哮喘患儿在吸入糖皮质激素治疗6 h后FeNO水平开始下降，规范吸入糖皮质激素治疗3 ～ 4周后FeNO水平降至平台期。这些患儿吸入糖皮质激素治疗后，肺功能指标值和FeNO水平均获改善。反复喘息患儿吸入糖皮质激素治疗4周后，FeNO水平也显着降低[19]。Li等[20]的研究亦发现，反复喘息患儿的FeNO水平显着增高，而经吸入糖皮质激素治疗后，FeNO水平降低。张影菊等[21]的研究显示，存在过敏因素的反复喘息患儿的FeNO水平显着增高，他们经丙酸氟替卡松吸入气雾剂（辅舒酮）连续治疗3个月后，FeNO水平逐渐降低至接近正常水平，而安慰组患儿因气道内的炎症没有得到控制，FeNO水平一直位于较高的水平。FeNO水平可用作评估喘息患儿病情控制程度的重要工具，帮助临床医生更好地监测患儿病情，选择治疗方案，决定用药时间。
4 结语
综上所述，FeNO水平可用于评估呼吸道炎症反应、预测哮喘发作和评估糖皮质激素治疗效果，帮助临床医生早期诊断和治疗婴幼儿哮喘。FeNO水平测定具有无创、接受性高等特点，这也有利于其在临床上的推广应用。不过，迄今关于FeNO水平在婴幼儿哮喘诊治中的应用研究的数量偏少，亟需进行大样本量的前瞻性、多中心临床研究，以明确FeNO水平在婴幼儿哮喘诊治中的价值和地位。
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