药师参与CRE血流感染药物治疗的实践与体会

张寒娟 于丽 郭琳

（郑州市第七人民医院 1.药学部；2.重症医学科 郑州 450016）

近年来由于不合理的抗菌药物使用等原因，耐碳青霉烯类药物的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）感染日益增多，并在全球范围内流行[1]。CRE 感染病死率高[2]，使临床抗感染治疗面临极大的困难，严重威胁了患者的生命[3]。由于CRE为多重耐药菌，目前临床上可选用的药物有限，其血流感染通常需要大剂量、联合用药，部分治疗药物有较严重的不良反应，故治疗方案的选择和用药过程监护尤为重要。药师参与多重耐药菌感染治疗的用药过程，并利用掌握的药学专业知识，帮助医生优化个体化给药方案，减少药品不良反应的发生，提高抗感染治疗水平[4]。本研究在1 例CRE 血流感染治疗过程中，药师参与用药方案的选择、剂量的确定，治疗药物监测、用药不良反应监护等，最终获得较好的治疗效果。现分析如下。

1 病例介绍

患者，男性，65 岁，体质量70 kg。因“胸部疼痛8 h”入院。有高血压病史20 余年。增强CT 示：主动脉夹层A 型。入院诊断：主动脉夹层A 型。入院后急诊行“升主动脉置换、全主动脉弓人工血管置换并予支架象鼻手术（Sun’s 手术）、主动脉窦部成形术”，手术时间2018 年12 月26 日3：43 ～10：35。围术期用药：术前30 min 和术中3 h 分别给予静脉滴注头孢呋辛1.5 g。术后继续给予头孢呋辛1.5 g，ivgtt，q8h 预防感染。

术后第1 天（d1），患者体温37.6 ℃。镇静状态，气管插管呼吸机辅助呼吸。血常规：白细胞计数（WBC）12.8×109/L，中性粒细胞比例（N%）89.3%，血红蛋白（Hgb）105 g/L，血小板计数（PLT）140×109/L；肾功能：肌酐（Cr）161 μmol/L，肌酐清除率（Ccl）40 mL/min。

术后第2 天（d2），患者体温37.5 ℃。神志清，脱呼吸机后拔除气管插管。血常规：WBC 21.3×109/L，N%93.9%，Hgb 107 g/L，PLT 162×109/L；肾功能：Cr 224μmol/L。

术后第5 天（d5），患者突发寒战高热，体温最高40.0 ℃，无咳嗽咳痰等症状。血常规：WBC 19.2×109/L，N% 89.3%；肝功能基本无异常；肾功能：Cr 337 μmol/L；降钙素原（PCT）8.43 ng/mL。留取血培养，冰毯物理降温。

术后第6 天（d6），患者神志清，冰毯物理降温下体温恢复正常。持续高流量吸氧，间断无创呼吸机辅助呼吸，双肺听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。血常规：WBC 29.36×109/L，N% 79.2%，Hgb 142 g/L，PLT 112×109/L；PCT ＞100 ng/mL；中心静脉导管血和外周血均检出革兰阴性杆菌，细菌鉴定和药敏结果未回。遂停用头孢呋辛，更换为美罗培南2.0 g，ivgtt，q8h。

术后第8 天（d8），患者体温正常，尿量少。血常规：WBC 27.8×109/L，PLT 69×109/L，Hgb 125 g/L；肾功能：Cr 569 μmol/L；PCT>100 ng/mL。予连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。继续应用美罗培南抗感染治疗。

术后第10 天（d10），患者神志清，精神饮食一般，血压125/65 mmHg，四肢末梢冷，双下肢末梢花斑明显。辅助检查：血常规：WBC 29.9×109/L，N% 89.2%，Hgb 92 g/L，PLT 104×109/L，PCT 76.75 ng/mL；肝功能：白蛋白（ALB）28.8 g/L，谷丙转氨酶（ALT）4 U/L，谷草转氨酶（AST）23 U/L；肾功能：Cr 153 μmol/L；血培养：肺炎克雷伯菌肺炎亚种（CRE）；药敏结果：氨苄西林、阿米卡星、环丙沙星、头孢唑林、头孢西丁、亚胺培南、美罗培南（最低抑菌浓度MIC=8 μg/mL）、复方新诺明、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸、氨曲南、头孢曲松、头孢吡肟、庆大霉素、左氧氟沙星、妥布霉素均耐药。暂停CRRT 治疗。药师建议拔出深静脉置管，给予替加环素100 mg，ivgtt，q12h（负荷剂量200 mg），多黏菌素B 100 mg，ivgtt，q12h（负荷剂量150 mg），美罗培南原剂量使用，每瓶滴注时间3 h，停CRRT 后查美罗培南谷浓度。

术后第13 天（d13），患者体温正常，血培养阴性，美罗培南谷浓度19.58 μg/mL。患者反复无明显诱因出现呼吸停止，继而引起血压下降及意识改变，予以气管插管呼吸机辅助后，短时间内血压、氧合稳定，意识恢复。药师建议美罗培南用量调整为1 g，ivgtt，q6h，余用药不变，继续监测美洛培南谷浓度，根据谷浓度调整用量（图1）。

图1 美罗培南谷浓度和用量调整

术后第22 天（d22），血常规：WBC 14.3×109/L，N% 80.2%；PCT 3.95 ng/mL。因多次试脱呼吸机患者均出现呼吸暂停，药师建议停用多黏菌素B，美罗培南和替加环素继续用药。经过治疗，患者成功脱机，体温正常，感染指标逐渐下降，血培养未再出现阳性结果。

术后第27 天（d27），血常规WBC 9.1×109/L，N%69.1%；PCT 0.1 ng/mL。停用所有抗菌药物，转回普通病房。

2 讨论

2.1 CRE 治疗方案的选择

该患者术后发热寒战，最高体温40 ℃，血常规WBC 29.9×109/L，N% 89.2%，PCT ＞100 ng/mL， 四肢末梢冷。中心和外周血培养均提示肺炎克雷伯菌亚群（CRE）生长，可确诊耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌（CR-KP）血流感染。根据美国感染病学会（IDSA）《血管内导管相关感染诊断和处理临床指南》[5]，外周静脉血和经导管血培养均为同一阳性结果，阳性时间差（DTP）≥2 h，可考虑导管相关血流感染（CRBSI）[6]。药师建议拔除中心静脉置管，同时给予抗感染治疗。

根据《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》（以下简称《中国专家共识》）[7]，判断该患者的血培养药敏结果CRE 为广泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB）。XDR-GNB 感染的抗菌治疗原则为尽量按照药敏结果选用对细菌敏感的药物、联合用药、根据抗菌药物PD/PK 优化治疗方案[7]。

该患者药敏结果对所有试验药物均耐药，无法按照药敏结果选择用药。在我国CR-KP 以产KPC-2 耐药基因为主[8]，新型β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦可以对抗KPC-2[9]，但我院暂无此药。根据《中国专家共识》[7]和相关文献[1]，目前用于CRE 的联合治疗方案一般为二药或三药联合，二药联合主要是以替加环素为基础或多黏菌素为基础的联合用药，三药联合推荐为替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类抗菌药。

替加环素是新型甘氨酰胺类广谱抗菌药物，不被β-内酰胺酶水解[10]。但替加环素单药治疗CRE 所致严重感染的疗效差，反而具有较高的死亡风险[1]。多黏菌素B 因其独特的化学结构、作用机制和高效抗菌活性等优点，近年来逐渐应用于耐药革兰阴性菌感染的治疗[11-12]。多黏菌素对CRE 虽然具有良好的体外抗菌活性，但存在异质性耐药现象，影响体内疗效，且单药治疗在微生物学清除、临床治愈率及不良反应发生率方面均劣于联合治疗[1]。由于CRE 对碳青霉烯类药物耐药，不推荐将碳青霉烯类药物单独用于CRE 感染治疗，当MIC=8 μg/mL时治疗的成功率为66.7%～72.4%，通过优化给药方案，可以使这类药物用于CRE 感染的联合治疗[1]。有研究显示，多黏菌素B 和美罗培南联用有一定协同效应，联用后两者的MIC50与MIC90明显下降[11]。该患者美罗培南MIC=8 μg/mL，美罗培南可以作为CRE 治疗的联合用药之一。

综上，该患者诊断为CRE 血流感染，结合患者体征和辅助检查，药师建议选择替加环素、多黏菌素B 和美罗培南三药联合治疗。

2.2 用法用量调整及优化

该患者肾功能不全，用药期间CRRT 治疗，均可能对药物的PK/PD 产生影响。在用药过程中，药师结合患者的病理生理特点对用药剂量进行优化。

2.2.1 多黏菌素B 的剂量优化

《多黏菌素的最佳应用国际共识指南》[13]推荐严重感染时多黏菌素B 的负荷剂量为2.0 ～2.5 mg/kg，维持剂量为每12 h 25 ～1.5 mg/kg，输注1 h 以上。多黏菌素B 主要经非肾脏途径排泄，且不被肾脏替代治疗清除。因此，肾功能不全患者无论是否进行肾脏替代治疗，给药剂量均不需要调整[13-14]。综上，该患者体质量70 kg，药师建议多黏菌素B 用量为100 mg，ivgtt，q12h，首次150 mg。

2.2.2 替加环素的剂量优化

替加环素静脉滴注常用剂量为50 mg/次，每12 h 1次，首剂100 mg[10]。由于替加环素组织渗透广泛，其血药浓度较低，治疗血流感染很难达到有效的治疗浓度[1]。研究表明，与碳青霉烯类联用治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌引起的血流感染时，提高替加环素剂量(100 mg，q12h)，疗效优于标准剂量(50 mg，q12h)，且耐受性良好[1]。替加环素药代动力学也不受肾功能障碍和肾脏替代治疗的影响[10]，因此，建议替加环素用法用量100 mg，ivgtt，q12h，首剂200 mg。

2.2.3 美罗培南的剂量调整

美罗培南为时间依赖性抗菌药物，常以给药间隔内血药浓度超过致病菌MIC 的持续时间（T>MIC）作为PK/PD 参数[15]。为了达到理想的PK/PD 指标，可采用增加给药剂量，延长输注时间等措施，24 h 持续输注法是治疗方案之一[15]。但美罗培南易分解或氧化，稳定性较差，针对ICU 重症患者，美罗培南输注时间延长至3 h 可提高患者临床治愈率和生存率，且不会增加不良反应发生率[16]。因此，建议美罗培南每瓶滴注时间3 h。

美罗培南主要经肾脏清除，肾功能不全和CRRT 均会影响其PK/PD，造成抗菌药物剂量选择困难[15]。危重患者美罗培南的体内过程存在较大的个体差异[16]，有必要在用药过程中进行治疗药物监测（TDM）。由于美罗培南即使浓度达到较高水平也较少发生药物不良反应，因此，其浓度上限没有严格的要求[16]。根据蒙特卡罗模拟以及既往临床研究证实，美罗培南T>MIC 超过40%可实现有效的杀菌效应；对于危重患者，大部分学者认为T ＞MIC 超过100%目标靶值更加适当[17]。当美罗培南浓度达到4 ～5 倍MIC 时，升高浓度，抗菌疗效不会再增加[17]。从药物经济学的角度考虑，不建议谷浓度超过5 倍MIC。该患者CR-KP 美罗培南MIC=8 μg/mL，如图表1 所示，用药过程中监测其谷浓度，根据谷浓度调整用药剂量并维持谷浓度在8 μg/mL 以上。

2.3 患者出现呼吸停止的原因分析及对策

术后第13 天，患者无明显诱因出现呼吸停止，给予气管插管呼吸机辅助呼吸治疗。至术后第22 天经多次试脱机均不成功。患者首次出现呼吸停止时CRE 抗感染治疗3 d，患者体温正常，呼吸异常不能用感染加重解释。术后第22 天，药师建议停用多黏菌素B 后，患者成功脱机。多黏菌素B 有神经毒性，表现为肌无力，感觉异常，眩晕和言语模糊等，严重者可因发生神经肌肉麻痹导致心脏呼吸停止。因此，考虑患者出现呼吸停止与多黏菌素B 的神经肌肉接头阻滞作用有关。

多黏菌素B 引起的呼吸停止除了机械通气等支持性护理措施外无其他有效措施[12]，在用药过程中应密切关注，尽早发现潜在的神经肌肉阻滞作用，便于及时采取停药和机械通气等干预，以避免呼吸心跳停止等严重后果的发生。

3 小结

CRE 等多重耐药菌引起的感染对人类健康和生命的威胁越来越大，其治疗可选择药物很少，单一抗菌药物治疗的成功率非常低，只有多种抗菌药物联合使用才能提高成功率[8]。常用的多黏菌素和替加环素等药物说明书常规用量无法达到较好的疗效[1]，且具有肝肾毒性等较大的不良反应，用量不易控制。因此，CRE 感染已经成为临床治疗上的难题。药师具备系统的药学专业知识，在CRE 感染治疗过程中，可以充分发挥专业优势，结合抗菌药物的PK/PD，从用药方案的制订、用法用量优化、不良反应监护等方面协助医师制定个体化给药方案，提高治疗水平。