位振清，王任直，姚 勇，邓 侃，王剑新，刘小海，代从新
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京 100730
多技术辅助神经内镜下侵袭海绵窦的垂体腺瘤的治疗
位振清，王任直，姚 勇，邓 侃，王剑新，刘小海，代从新
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京 100730
目的探讨多技术辅助神经内镜下侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的手术疗效。方法对比分析同期72例神经内镜下和55例显微镜下侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的手术疗效，两组均采用扩大经蝶入路，术中应用神经导航和多普勒，并对两组临床资料进行统计学分析。结果神经内镜组与显微镜组在肿瘤全切率、手术时间、术后鼻腔通畅率和术后复发率方面差异具有统计学意义 (P=0．004，P=0．0003，P=0．000，P=0．002);在脑脊液漏、术后尿崩、颅神经损伤等方面差异无统计学意义 (P＞0．05)。结论多技术辅助神经内镜下扩大经蝶入路是治疗侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的首选手术方法，外侧海绵窦入路和分子生物学研究为侵袭性垂体腺瘤的治疗提供了更为广阔的前景。
神经内镜;扩大经蝶入路;海绵窦
Acta Acad Med Sin，2014，36(2)：189-193
侵袭性垂体腺瘤的组织学形态属于良性，但具有向周围组织蝶窦、鞍上、海绵窦等侵润生长的生物学特征，手术很难全切，复发率高，治疗效果差，一直是神经外科的一大难题。近几年来神经内镜下经鼻蝶入路已成为治疗垂体腺瘤的主要手术方式之一［1］，它符合现代微创外科技术发展趋势，具有良好的发展前景，尤其在侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的手术治疗上，取得了突出的效果［2］。本研究通过神经内镜和显微镜下两组临床资料的对比，分析神经内镜下侵袭海绵窦的垂体腺瘤的手术疗效和临床意义。
对象和方法
对象选取2010年1月至2013年4月在北京协和医院神经外科就诊并经手术和病理证实的127例侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤，其中72例神经内镜手术、55例显微镜手术。入选标准：影像上垂体腺瘤最大径＞3 cm，Knosp分级Ⅲ或Ⅳ级。神经内镜组共72例，其中男性41例、女性31例，年龄25～75岁，病程2个月～10年;无功能型46例、生长激素型25例、库欣病型1例;视力下降48例、双颞偏盲37例、头痛52例、肢端肥大25例、性功能减退7例、满月脸向心性肥胖1例、动眼神经受累1例、外展神经麻痹6例;Knosp分级：Ⅲ级42例、Ⅳ级30例;初次手术57例、2次或多次手术15例。显微镜组共55例，其中男性29例、女性26例，年龄19～71岁，病程1个月～8年;无功能型36例、GH型19例;视力下降24例、双颞偏盲35例、头痛35例、肢端肥大19例、性功能减退9例、动眼神经受累2例、外展神经麻痹4例;Knosp分级：Ⅲ级31例、Ⅳ级24例;初次手术39例、2次或多次手术17例。
影像学检查患者均做垂体增强磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、神经导航的MRI数据采集、注册、校正和术中应用。常规使用德国BrainLAB公司生产的Vector Vision Compact 4．0版本神经导航系统，MRI以1 mm薄层扫描后，输入导航工作站做三维重建，标记出颈内动脉的三维位置，显示肿瘤与颈内动脉等周围的毗邻关系。术前通过注册将影像与解剖标识点三维对应，从而进行术中定位和判断肿瘤切除情况。
手术治疗神经内镜组：在全程神经内镜 (德国STORZ神经内窥镜及配套光源、视频采集系统等设备)辅助下，采用双鼻腔双人四手技术，扩大经蝶窦入路，切除部分鼻中隔后部，注意保留一带蒂鼻中隔黏膜瓣，用于修补鞍底。根据肿瘤向两侧海绵窦侵袭的程度确定鞍底开窗的大小，两侧尽可能达颈内动脉外侧和海绵窦下壁。在导航和术中经颅多普勒 (transcranial Doppler，TCD)的指引下，确定颈内动脉的走行轨迹，保护、暴露颈内动脉。术中切开海绵窦内侧壁、下壁，有时需要暴露并打开外侧壁，切除肿瘤顺序可从下方开始，沿两侧下角、侧方海绵窦、两侧上角、鞍膈前隐窝，最后切除中央部分。这样可避免鞍膈过早塌陷，影响肿瘤的切除。显微镜组：显微镜下采用扩大经蝶入路，在导航和术中TCD的辅助下切除肿瘤。
统计学处理应用Stata 11统计软件包，对两组临床资料进行分析，连续性变量资料采用t检验;对于计数资料理论值＞5采用卡方检验。P＜0．05为差异具有统计学意义。
结 果
一般情况神经内镜组：29例全切 (全切率40．3%)，32例次全切除，11例大部切除，无死亡。随访6个月～3．5年，29例全切无复发，5例未全切患者 (放疗后)出现残留肿瘤复发再生长予再次手术。显微镜组：9例全切 (全切率12．5%)，28例次全切除，18例大部切除，无死亡。随访6个月～3．5年，9例全切无复发，15例未全切患者 (放疗后)出现残留肿瘤复发再生长予再次手术。肿瘤全切标准：3～6个月MRI显示无残留肿瘤，功能垂体瘤内分泌正常。
临床疗效两组在全切率、手术时间、术后鼻腔通畅率和复发率方面差异具有统计学意义 (P=0．004，P=0．0003，P=0．000，P=0．002)，在脑脊液漏、尿崩、垂体功能低下和颅内感染上差异无统计学意义(P ＞0．05)(表1)。
表1 神经内镜组与显微镜组临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical effectiveness between the neuroendoscopic group and the microscope group
讨 论
近几年，导航和术中TCD辅助神经内镜扩大经蝶入路，大大提高了侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的切除率和安全性，改变了以往显微镜下侵袭海绵窦垂体腺瘤暴露困难、难于全切的局面。神经内镜术后仅需术侧鼻道后上方局部填塞，改善了患者术后通气功能，明显减少了术后鼻腔不适感和并发症［3］。神经内镜可近距离观察操作，带有侧方视角，显示显微镜无法观察的盲区，提供“全景式”视野，且不受术野深度影响［4］;可以判断肿瘤切除程度，观察有无脑脊液漏的发生，并指导鞍底修补。缺点是二维图像，缺乏立体感，止血较困难。双鼻腔双人四手技术的熟练操作和三维立体内镜的发展将会解决这些问题［5］。垂体腺瘤向海绵窦生长可分为3种类型：Ⅰ型肿瘤压迫海绵窦内侧壁，未侵入。Ⅱ型海绵窦内侧壁缺失，肿瘤疝入海绵窦内。Ⅲ型肿瘤侵入海绵窦内，包绕颈内动脉和神经［6］。本研究内镜组中Ⅰ型17例、Ⅱ型27例、Ⅲ型28例。研究显示一部分Knosp分级Ⅲ级的肿瘤患者，术中内镜观察肿瘤未侵入海绵窦，仅是受压移位，其内侧壁是光滑完整的。KnospⅢ级的多为Ⅰ、Ⅱ型;KnospⅣ级多为Ⅲ型。Ⅰ型全切比较容易，术后不易复发;Ⅲ型全切困难，术后易复发。术中神经内镜下可以鉴别影像上KnospⅢ、Ⅳ级的垂体腺瘤是压迫还是侵入海绵窦，还可以观察海绵窦内侧壁是完整还是破损，对于肿瘤侵袭性和肿瘤切除程度的判断有重要意义。
随着神经内镜器械和技术的完善，神经内镜扩大经蝶入路手术也得以改进发展，可切除向海绵窦、鞍旁、前颅窝和斜坡生长的垂体腺瘤。对于部分侵袭海绵窦的垂体腺瘤，要求打开鞍底时尽量向外侧，以暴露海绵窦内侧壁和下壁;对于显着侵犯整个海绵窦、蝶窦侧隐窝的垂体腺瘤，需要采用内镜下经蝶窦-上颌窦的海绵窦外侧入路［7］，同时暴露海绵窦内、下和外侧壁。该入路由Sabit等［8］的联合经上颌窦-蝶窦入路发展而来，除了标准的扩大经蝶手术所显露的区域外，还需经上颌窦入路充分显露海绵窦下壁和外侧壁，采用双鼻孔双人四手技术，广泛切除蝶窦前壁，打开上颌窦内侧壁和后壁，暴露眶下壁、上颌神经、圆孔等结构，磨除侧方骨质和翼突，可暴露海绵窦的内、下方和外侧，通过海绵窦内外侧联合切除肿瘤。根据翼管的解剖标志、导航和TCD联合辅助对颈内动脉海绵窦段进行充分的保护。目前此入路在国外应用较多，国内开展较少，本组有1例与耳鼻喉科联合完成此入路手术。垂体瘤质地柔软;海绵窦内神经、血管多因肿瘤压迫而上抬移位;多技术的联合辅助有利海绵窦外侧入路的开展和推广。该入路深入的解剖研究以及与耳鼻喉医生的密切合作学习，将进一步提高和完善侵袭海绵窦垂体腺瘤的手术治疗效果。
神经导航能实时了解手术操作的部位及深度，协助判断肿瘤切除的程度及可能的残留部位，能保护颈内动脉，提高肿瘤的全切率，降低伤残率。基于CT-MRI融合的影像导航技术解决了CT和MRI在组织分辨率方面的缺陷，可以辨认颅底缺损部位，并提供测量信息，对颅底的修补和三维重建有重要指导作用［9］。
术中使用TCD可以更准确地确定颈内动脉的位置和走行，有利于保护颈内动脉。本组病例术中使用的是Rimed生产的DIGI-LITETM经颅多普勒，利用10 HZ的多普勒微型探头，术中可探测到颈内动脉高速低阻的动脉频谱 (PW波)。在海绵窦神经内镜手术过程中，切开硬膜前需要应用术中多普勒，以便提供硬膜切开的安全位置。在术中也能实时探测颈内动脉的走行轨迹，避免颈内动脉海绵窦段损伤［10］。
侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤复发再次手术时，因缺乏定位的骨性标志，解剖结构不清晰，且出现纤维化和瘢痕组织，肿瘤和瘢痕组织包绕颈内动脉和神经，手术并发症多、风险大，很难全切。神经内镜组中有1例曾做过经蝶手术和γ刀治疗，肿瘤与纤维瘢痕混杂，质地硬韧，术中牵拉切除肿瘤时，出现颈内动脉破裂出血，考虑与γ刀治疗后颈内动脉壁脆性大和周围瘢痕黏连有关。神经内镜组中做大部切除的病例都是2次或3次手术。因此，对待侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤，首次手术的切除率显得尤其重要，只有在神经内镜下采用扩大经蝶入路，才有可能全切肿瘤，获得治愈;如果肿瘤未能全切再次手术，应尽量在3个月内进行，这时瘢痕组织未完全形成;如果海绵窦内有肿瘤和瘢痕组织包绕血管神经，不建议全切。对于质地硬韧，广泛形成纤维瘢痕的肿瘤，需要手术+放疗+药物的综合治疗;对于侵袭海绵窦的生长激素腺瘤，术前予善龙治疗 (每隔28天肌注1次，共3～4次)，可改善患者的心肺功能，使肿瘤质地变软、体积略缩小，降低手术风险，更有利于全切肿瘤。
神经内镜组有3例出现术后脑脊液渗漏，经卧床、腰大池引流后恢复良好。有报道垂体腺瘤手术神经内镜下脑脊液漏的概率大于显微镜［11］，考虑与神经内镜下探查范围广和鞍底修补技术不成熟有关。有报道通过多层封闭和鼻中隔黏膜瓣修补，神经内镜的主要并发症脑脊液漏已明显降低［10，12］。本研究神经内镜组术中取大腿筋膜+人工硬膜+鼻中隔带蒂黏膜瓣修补，效果良好。3例出现颈内动脉大出血、2例为复发再次手术、1例为手术+γ刀治疗后再次手术。复发肿瘤和γ刀治疗后颈内动脉周围多形成纤维黏连，在切除肿瘤时，容易受到牵拉损伤。本组3例压迫止血后行脑血管造影检查显示颈内动脉假性动脉瘤，后行介入治疗恢复良好。
综上，多技术辅助神经内镜扩大经蝶入路的手术治疗是侵袭海绵窦巨大垂体腺瘤的首选方法。外侧海绵窦入路的深入研究和推广，将会进一步改善和提高侵袭海绵窦垂体腺瘤的手术治疗效果。对于肿瘤质地较韧、多次手术形成纤维瘢痕的病例，手术很难全切，其治疗效果仍不能令人满意。目前，有研究者开始从肿瘤本身侵袭性进行分子生物学研究，力求找到垂体腺瘤侵袭性诊断的分子标记物，从而能够早期诊断、判断预后和靶向治疗，这为侵袭性垂体腺瘤的治疗提供了更为广阔的前景。
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Treatment of Pituitary Adenomas Invading Cavernous Sinus with Neuroendoscopy Assisted by Multiple Techniques
WEI Zhen-qing，WANG Ren-zhi，YAO Yong，DENG Kan，WANG Jian-xin，LIU Xiao-hai，DAI Cong-xin
Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China
WANG Ren-zhiTel：010-69152530，E-mail：wangrz@126．com
ObjectiveTo study the effectiveness of treating giant pituitary adenomas invading cavernous sinus with neuroendoscopy assisted by multiple techniques．MethodsA total of 72 patients who underwent neuroendoscopic surgery and 55 patients who underwent microscopic surgery for giant pituitary adenomas were enrolled in this retrospective analysis．Both groups
expanded endoscopic endonasal transsphenoidal approach，intraoperative application of navigation，and Doppler．The clinical data of two groups were compared．ResultsThe two groups were significantly different in total tumor removal rate，operation time，postoperative nasal patency，and postoperative recurrence rate(P=0．004，P=0．0003，P=0．000，and P=0．002，respectively)，whereas the cerebrospinal fluid leakage，postoperative diabetes insipidus，and cranial nerve injury were not significantly different(P＞0．05) ．ConclusionExpanded neuroendoscopic endonasal transsphenoidal approach assisted by multiple techniques is the preferred surgical method for giant invasive pituitary adenomas invading cavernous sinus．The lateral cavernous sinus approach and the further molecular biology research willbring more options for the treatment of invasive pituitary adenomas．
neuroendoscopy;expanded endoscopic endonasal transsphenoidal approach;cavernous sinus
王任直 电话：010-69152530，电子邮件：wangrz@126．com
R651．1+3
A
1000-503X(2014)02-0189-05
10．3881/j．issn．1000-503X．2014．02．014
首都卫生发展基金 (首发2011-4001-06)Supported by the Capital Health Development Foundation(2011-4001-06)
2013-11-06)
·论 着·
