星形胶质细胞上的清道夫受体与神经炎症的关系

武良玉，鲍秀琦，孙 华，张 丹

中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050

星形胶质细胞上的清道夫受体与神经炎症的关系

武良玉，鲍秀琦，孙 华，张 丹

中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050

在神经退行性疾病的发生与发展中，脑中始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。星形胶质细胞作为脑中最丰富的神经胶质细胞群，可分泌大量的促炎因子和抑炎因子，在中枢神经系统的炎症反应中发挥着至关重要的调节作用。星形胶质细胞表达有多种模式识别受体参与炎症反应，清道夫受体是其中重要的一种。清道夫受体是一种细胞表面糖蛋白，能够识别广泛而多样的配基，具有多种生物学功能，对星形胶质细胞上多个与炎症相关的信号通路的激活具有重要影响，可产生宿主防御和促进炎症等多种作用，进而参与了星形胶质细胞对神经炎症的调节，在神经退行性疾病等多种疾病的发生发展中起着重要作用。本文主要介绍了在星形胶质细胞上表达的几种清道夫受体及其功能，详细总结了这些清道夫受体如何调控与炎症相关的信号转导通路，进而参与星形胶质细胞对于神经炎症的调节。

清道夫受体;星形胶质细胞;神经炎症;信号转导通路;神经退行性疾病

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：330-335

神经炎症主要由脑中固有免疫细胞小胶质细胞和星形胶质细胞引起，以往对神经炎症的研究主要集中在小胶质细胞上，但星形胶质细胞作为脑中数量最多的免疫细胞，在脑中与神经细胞、小胶质细胞、血管等密切接触，在神经免疫系统中处于重要的战略位置，其介导神经炎症的作用同样不可忽视。在小胶质细胞与神经炎症关系研究日益成熟之际，研究与炎症发生同样有重要关系的星形胶质细胞具有重要意义。小胶质细胞和星形胶质细胞上都表达多种受体，在对神经炎症反应的调节中发挥重要作用。清道夫受体(scavenger receptor，SR)是其中重要的一种受体，已有大量文献报道小胶质细胞上表达的SR参与了神经炎症的发生发展，但是星形胶质细胞上表达的SR在与相应的配体结合后，同样可以激活星形胶质细胞上多个与炎症相关的信号通路，既介导星形胶质细胞参与宿主防御，又导致炎症因子的产生和神经炎症的发生，进而参与了星形胶质细胞对于神经炎症的调节，从而在神经退行性疾病的发生发展中发挥重要作用。因此，明确SR在激活星形胶质细胞中的作用，阐明SR作为星形胶质细胞表达的模式识别受体在神经炎症中的作用和相关机制，对神经炎症引起的神经退行性疾病分子靶点的发现具有重要意义，可为干预和治疗神经炎症性疾病的新药研发提供理论依据。本文总结了星形胶质细胞上表达的几种SR及其对星形胶质细胞介导的神经炎症的调节作用。

SR

1979年，Goldstein等［1］研究发现，巨噬细胞上存在摄取和降解乙酰化低密度脂蛋白 (acetylated lowdensity lipoprotein，ac-LDL)的结合位点，导致巨噬细胞内胆固醇蓄积，将其描述为巨噬细胞受体，认为该受体在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要作用。随后发现这种受体与细胞表面其他受体不同，其与配体的结合表现为高亲和力和广泛的特异性，既能识别脂蛋白配体，也能识别非脂蛋白配体，表现出多种生物学活性，由于其广泛的配体结合特性，故命名为SR［2］。大多数SR都表达在巨噬细胞源系细胞，在巨噬细胞和肝窦内皮细胞广泛表达，在枯否细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞等多种细胞表面，均发现了SR。这一组织分布与SR的识别功能相一致，提示它可通过识别和介导病原体的清除在宿主防御中发挥作用。

分型和结构SR包括A型 (SR-A)、B型 (SRB)、黏蛋白样受体和血管内皮细胞受体 (lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)等多种类型。SR-A包括SR-AⅠ、SR-AⅡ和SR-AⅢ以及胶原样巨噬细胞受体 (scavenger macrophage receptor with collagenous structure，SR-Marco)［3］。SR-A是一种以三聚体形式跨膜表达的糖蛋白受体，由1个半胱氨酸连接的二聚体和1个非共价结合的单体组成。SR-A有6个不同的区域：N末端胞浆域、跨膜域、间隔域、α螺旋区、胶原样结构域和特异性C-末端。其中，α螺旋区与功能性三聚体有关，胶原样结构域包含配基的结合位点，C-末端富含半胱氨酸，参与胞外信号识别，4种SR-A结构上的主要区别是C-末端含有不同的半胱氨酸。SR-B包括CD36［4］和SR-BI［5］2种亚型，它们都有2个跨膜结构域和脂肪酰化的N-末端和C-末端胞质结构域［6］。CD36含有1个免疫结合位点，可以被抗CD36的同种抗体所识别。其他的SR，如黏蛋白样受体CD68［7］和果蝇清道夫受体C类Ⅰ型 (drosophila scavenger receptor class C type I，DSR-CI)［8］，以及LOX-1［9］都是单一的跨膜蛋白。CD68和DSR-CI都含有黏蛋白样结构，可能与其结合修饰的低密度脂蛋白有关［10］。

生物学功能SR作为中枢神经系统重要的模式识别受体 (pattern-recognition receptors，PRRs)，具有广泛的配体结合特性，可与多种物质如β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)纤维、血小板反应蛋白和阴离子多糖等结合，表现出多种生物学功能，从而在脑损伤、脑缺血、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等多种疾病的发病机制中发挥重要作用［11］。SR的功能包括：(1)清除细胞碎片：巨噬细胞可以通过其表面的SR识别和吞噬体内受损蛋白质、细胞以及炎症或组织损伤部位的细胞碎片，参与机体的防御反应;(2)吞噬凋亡细胞：细胞发生凋亡后，周围巨噬细胞上的SR可识别吞噬凋亡细胞或具有完整膜性结构的凋亡小体，保持凋亡细胞的溶酶体、线粒体及细胞膜的稳定而不破裂，没有细胞内容物外泄，不引起炎症反应和周围组织损伤;(3)激活细胞外信号，调控细胞间信号转导;(4)内化和降解多种物质如氧化的膜蛋白A、细菌和细菌产物;(5)黏附到包含SR配体的基质，通过受体与配体的相互作用发挥相应的调节功能。

配体SR属于模式识别受体家族中的一个主要类别，通过吞噬作用和细胞内吞作用来促进对配体的摄取［12］。SR具有广泛的配体结合特性，许多不同种类的分子均可与之紧密结合，包括：(1)化学修饰的蛋白质;(2)多聚核苷酸，包括多聚次黄嘌呤、多聚鸟嘌呤;(3)天然和修饰化多糖;(4)阴离子磷脂，如磷脂酰丝氨酸;(5)其他分子，如细菌脂多糖 (内毒素)、聚乙烯硫酸、石棉等。SR配体的共同特征是其都具有片层状结构，并都含有能被SR识别的多聚阴离子单体或大分子复合物，虽然这些配体均是多聚阴离子，但是多聚阴离子并不都能成为SR的配体［13］。

星形胶质细胞上表达的SR与神经炎症的关系

星形胶质细胞对神经炎症的调节神经炎症是一个复杂的病理生理反应，涉及到可溶性炎症因子的释放和胶质细胞的激活。一方面，它可诱发或加重神经系统的退行性病变;另一方面，它在某些特定情况下又有利于神经系统损伤的修复［14］。星形胶质细胞作为脑中含量最多的胶质细胞，是神经炎症的重要调节者［12］。中枢神经在损伤或疾病的刺激下能激活星形胶质细胞，星形胶质细胞的激活对于神经系统具有双重性，一方面，激活的星形胶质细胞释放大量的炎症因子，这些炎症因子作用于临近的细胞并促进白细胞聚集，导致局部放大的炎症反应。星形胶质细胞激活后释放的炎症因子和化学因子除了直接引起炎症反应外，还能调节小胶质细胞的迁移、激活和增殖，因此激活的星形胶质细胞可将感受到的炎症信号传递给小胶质细胞而进一步扩大炎症反应。星形胶质细胞还可调节血脑屏障的通透性，使血液中的专职免疫细胞被募集到中枢神经实质，从而引起获得性免疫反应［15］。在高水平炎症因子和化学因子存在的状态下，神经元的功能会受到很大的影响。另一方面，作为神经元的支持细胞，星形胶质细胞能分泌大量可扩散的神经营养因子和非扩散的神经元支持物质。其中，神经营养因子包括睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子、胶质细胞源性神经营养因子等;神经元支持物包括促进轴突生长的糖蛋白、神经营养因子膜结合分子、细胞黏附分子、层黏连蛋白等。通过这些物质的分泌，对神经元起到一定的营养作用，促进神经元的存活、分化、发育和功能的恢复，同时对于少突胶质细胞的存活和髓鞘再生也发挥着重要作用，起到稳定神经炎症的作用。此外，星形胶质细胞也通过调节肿瘤坏死因子-β (tumor necrosis factor beta，TNF-β)的释放等多种途径来影响小胶质细胞的功能［16］。因此，星形胶质细胞的激活对于神经炎症起着重要的调节作用。

星形胶质细胞上表达的SR星形胶质细胞表达多种模式识别受体参与神经炎症反应，主要包括：Toll样受体 (Toll-like receptors，TLR)、核酸结合寡聚体结构域 (nucleotide-binding oligomerization domains，NOD)、双链RNA依赖蛋白激酶 (double-stranded RNA-dependent protein kinase，PRK)、SR等。星形胶质细胞上表达的SR包括SR-B1、SR-Marco、晚期糖基化终末产物受体 (receptor for advanced glycation end products，RAGE)。SR-A被认为倾向于表达在单核巨噬细胞系统，在中枢神经系统，SR-A主要表达在小胶质细胞，但也有在星形胶质细胞上表达的相关报道［17］。SR在胶质细胞中的表达与发育过程有关，如SR-B1在成年大鼠和人的星形胶质细胞都有表达，而 SR-A只在新生小鼠有表达。SR-Marco是一种膜糖蛋白，在新生大鼠和成年大鼠星形胶质细胞中均有表达，提示SRMarco作为星形胶质细胞上一个重要的模式识别受体，与神经系统的生理功能和疾病的发生发展都有着重要关系［18］。

星形胶质细胞上表达的SR对神经炎症的调节星形胶质细胞表达多种受体，这些受体对于致病因子和内外源性危险信号的识别发挥着重要的作用，从而参与星形胶质细胞对神经炎症的调节。SR是其中重要的一种受体，在对神经炎症的调节中发挥着重要的作用。一方面，它可以通过结合内源性和外源性致病因子，在宿主防御和组织平衡中发挥重要作用。另一方面，它与相关配体的结合后可以刺激细胞产生大量细胞因子和炎症介质，从而介导炎症反应的发生。

宿主防御的作用：星形胶质细胞上表达的SRMarco可以结合革兰阳性和革兰阴性菌，因此对宿主防御至关重要。SR-Marco参与识别和摄取脑膜炎奈瑟菌，由于脑膜炎奈瑟菌是细菌性脑膜炎的主要致病菌，因此星形胶质细胞上表达的SR-Marco可能介导了中枢神经系统常驻细胞抵抗外源性细菌感染的过程，通过抑制一系列炎症因子的产生，从而有效防止神经炎症的发生［12］。星形胶质细胞上表达的其他SR也可以识别多种内外源性信号，如SR-BI通过结合、吞噬低密度脂蛋白和凋亡细胞等来发挥其清道夫作用，进而维持组织平衡。SR-A通过结合多聚阴离子配体如细菌内毒素脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)和革兰阳性细菌磷壁酸在宿主防御反应中起重要作用。SR-A可与革兰阴性菌细胞壁或循环中游离的LPS结合，这种结合并不引起炎性反应，但在清除和降解LPS过程中发挥重要作用。有研究显示，与SR-A结合后，LPS被内吞，转移至次级溶酶体，继而被脱磷酸化或脱酰基化。因此，LPS与SR-A的结合被认为可能是单核巨噬细胞系统清除LPS的一条重要的非炎性途径［19］。被抗体或补体包围的病原体作为外源物质与星形胶质细胞上表达的SR结合后，引起胶质细胞的激活，触发细胞内的信号传递，抑制炎症因子的产生，同时释放一系列的修饰酶和化学因子作用于病原体以抗感染，并进一步诱发机体的特异性免疫应答来发挥保护作用。另外，星形胶质细胞也可通过SR直接结合未修饰的病原体，通过吞噬降解作用清除致炎物质，从而抑制神经炎症的发生，这种直接识别外源物质的机制被认为是宿主防御的主要机制［2］。一般而言，抑制神经炎症反应能减弱受损脑区的神经元病变。因此，星形胶质细胞上表达的SR可能在对抗神经退行性变中发挥着重要作用。

促进炎症反应的作用：研究发现，LPS和卡介苗可诱导星形胶质细胞大量表达SR-Marco并与之结合引起炎症反应［20］。相关研究报道，在原代培养的大鼠星形胶质细胞中加入LPS共孵育24h，结果显示星形胶质细胞活化标志物胶质纤维酸性蛋白 (glial fibrillary acid protein，GFAP)表达明显升高，培养基中一氧化氮 (nitric oxide，NO)和白细胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、TNF-α的水平也明显升高，同时有研究发现，帕金森氏病 (Parkinson’s disease，PD)动物模型脑中SR-Marco的表达也明显升高［21］。与文献报道一致，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶 (1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)、LPS诱发的或α-synuclein转基因PD小鼠模型中，笔者发现脑中有大量活化的星形胶质细胞，脑中炎症因子IL-1β和TNF-α处于高水平状态，SR-Marco的表达也明显增加，同时α-synuclein可激活NF-κB信号通路，通过一系列的信号转导通路介导神经炎症的发生。当沉默星形胶质细胞上SR-Marco的表达后，αsynuclein对星形胶质细胞的激活作用明显减弱，NF-κB信号通路也受到抑制。以上研究结果表明，星形胶质细胞被激活后参与到炎症反应中，同时也提示SRMarco可能介导了星形胶质细胞的激活，并通过刺激星形胶质细胞释放一系列的细胞因子和炎症介质而引起炎症反应［22］。在阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)患者脑中发现，Aβ斑块周围的星形胶质细胞上有大量的SR-Marco表达，提示Aβ纤维与SRMarco结合并激活星形胶质细胞，引起神经炎症，在一定程度上参与了AD的发生［23］。因此星形胶质细胞上表达的SR-Marco在神经炎症的发生中处于不可或缺的地位，并参与了神经退行性疾病的发生发展。星形胶质细胞不仅通过SR-Marco调节炎性介质，也能通过SR-A等受体介导产生各种细胞因子，从而引起神经炎症的发生。有研究发现，用LPS刺激卡介苗感染的野生型小鼠，血浆中致炎因子TNF-α和IL-6的含量明显增高，而对SR-A基因敲除小鼠分泌TNF-α和IL-6无影响［4］。因此，星形胶质细胞上表达的SR既可以直接识别内外源性物质，通过吞噬降解以及诱发机体的特异性免疫应答发挥宿主防御作用;同时在与致炎介质结合后，也可以通过调节各种细胞因子的产生促进神经炎症的发生，在受到配体如LPS、卡介苗、Aβ和α-synuclein等的刺激后，以时间依赖性和剂量依赖性的方式，增加NO和炎性细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6的产生，引起神经炎症，从而参与神经退行性疾病的发生发展［21］。

SR调节星形胶质细胞上的炎症相关信号转导通路星形胶质细胞在神经炎症的调节中发挥着核心作用，其表达的SR在受到各种不同配体的刺激后，可调节有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases，MAPKs)和NF-κB等多个与炎症相关的信号通路的激活。星形胶质细胞上表达的SR与相应的配体结合后，可启动细胞内信号转导通路，通过多种途径将信号传递至核内，促进或抑制靶基因的表达，进而调节细胞因子的产生和神经炎症的发生。MAPK家族是一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括Raf、MEK及ERK。当SR与配体结合后，可依次激活Ras、Raf、ERK，进而激活MAPK/ERK信号通路［25］。ERK具有广泛的生物学活性，激活后可进入细胞核，磷酸化多种与炎症相关的转录因子和核蛋白，调节细胞因子和炎症介质的产生，从而在神经炎症的发生发展中发挥重要作用。MAPK/ERK信号通路作为星形胶质细胞上一个重要的信号转导通路，介导了星形胶质细胞上的SR对于神经炎症的调节。

NF-κB通路在星形胶质细胞介导的神经炎症中作为一个重要的信号转导通路同样起着重要作用。内外源刺激因子与SR结合后会激活NF-κB信号转导通路，刺激基因转录合成大量的炎症因子，引起炎症反应。有文献报道，星形胶质细胞上表达的SR-Marco和SR-A与相关的配体结合后，激活IKK复合体，从而激活NF-κB信号通路，进而介导星形胶质细胞NO和IL-1β的产生，导致神经炎症的发生［25］，提示星形胶质细胞上的SR-Marco和SR-A在炎症发生中发挥着重要作用，并对NF-κB信号通路的激活具有重要影响。

综上，星形胶质细胞上由SR介导的多条信号通路如MAPK/ERK和NF-κB信号通路在中枢神经系统的炎症调节中发挥着重要的作用［12，26］，抑制相关通路可以抑制星形胶质细胞上的SR所介导的炎症反应，对神经退行性疾病的损伤修复可能具有积极影响。

结语与展望

在神经退行性疾病的发生发展中，神经炎症发挥着多方面的作用，如神经保护作用和神经毒性作用。星形胶质细胞上表达的SR作为一种重要的模式识别受体，既可与刺激因子结合介导神经炎症反应，也可参与宿主的免疫防御作用，从而对星形胶质细胞参与的神经炎症产生重要的调控作用。研究星形胶质细胞上SR介导的对神经炎症的调节作用，可以在一定程度上阐明神经炎症微环境中神经元-胶质细胞和胶质细胞-胶质细胞间的相互作用，从而为PD等神经退行性疾病发病机制的研究提供新思路，对寻找治疗疾病的新靶点和疾病的预防与治疗有重要的价值，同时也对以SR为靶点的新药研发具有指导意义［27］。

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Scavenger Receptor on Astrocytes and Its Relationship with Neuroinflammation

WU Liang-yu，BAO Xiu-qi，SUN Hua，ZHANG Dan

State Key Laboratory of Natural Products and Functions，Institute of Materia Medica，CAMS and PUMC，Beijing 100050，China

ZHANG Dan Tel：010-63165203，E-mail：danzhang@imm．ac．cn

Neuroinflammation in central nervous system，featured by glial cells activation，can always be found during the development of neurodegenerative diseases．Astrocytes，the most abundant glial cells in the brain，can release both pro-inflammatory and anti-inflammatory factors，thus playing a crucial role in the neuroinflammation．A variety of pattern-recognition receptors on astrocytes are involved in the inflammatory response，particularly the scavenger receptor．Scavenger receptor is a cell surface glycoprotein and can identify diverse ligands．With a variety of biological functions，it may activate many signal pathways related to neuroinflammation，regulate the host defense and the development of neuroinflammation，and eventually regulate the process of neuroinflammation．Thus，it play a key role in the development of neurodegenerative diseases and many other conditions．This review summarizes the scavenger receptor expressed on astrocytes and how it regulates signal transduction pathways associated with neuroinflammation and thus participates in regulating neuroinflammation．

scavenger receptor;astrocyte;neuroinflammation;signal pathway;neurodegenerative disease

张 丹 电话：010-63165203，电子邮件：danzhang@imm．ac．cn

R96

A

1000-503X(2014)03-0330-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．020

国家自然科学基金 (81001430)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81001430)

2013-12-09)

·综 述·