谢朝云，陈 东，陈应强，熊 芸，孙 静，杨忠玲
贵州医科大学第三附属医院 1感染管理科 2耳鼻喉科 3感染科 4检验科，贵州都匀 558000
慢性鼻窦炎是耳鼻喉科临床常见病与多发病，是鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症，以流涕、头痛、鼻塞、嗅觉减退等症状为主[1]；细菌感染是慢性鼻-鼻窦炎的发病因素，同时也是复发的主要原因[2]。抗菌药物治疗是慢性鼻-鼻窦炎有效治疗手段之一，但广谱抗菌药物应用增多，细菌耐药性越来越严重，多重耐药菌感染不断增多，给临床带来很大挑战[3]。因此，本研究对贵州医科大学第三附属医院近7年慢性鼻-鼻窦炎多重耐药菌感染影响因素进行分析，以期对临床诊治提供参考。
资料和方法
一般资料回顾性分析2011年1月至2017年9月贵州医科大学第三附属医院收治的慢性鼻窦炎患者，入组标准：临床诊断慢性鼻窦炎患者；纳入监测多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌等常见MDRO。排除标准：牙源性感染及肿瘤患者；未记录临床病史资料或临床病历资料记录不详诊断不明确的患者；失访病例。慢性鼻窦炎诊断标准：按中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组2012年制定的《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》进行诊断[4]。最终研究纳入221例，其中男性143例、女性78例，年龄19～78岁，平均(45.08±13.67) 岁。该研究经贵州医科大学第三附属医院伦理委员会审核通过。
方法回顾性收集纳入慢性鼻窦炎患者临床资料。使用鼻内镜直视下，用无菌拭子采集鼻窦内或鼻窦开口处分泌物，置于无菌容器中立即送验，将送检标本进行涂片镜检，每个低倍镜视野鳞状上皮细胞<10个、白细胞>25个(或者鳞状上皮细胞/白细胞的比例<1∶2.5)为合格送检标本，不合格标本重新采集，以排除环境定植菌的影响。细菌分离培养与鉴定操作过程均严格按照《全国临床检验操作规程(第3版)》进行，采用法国生物梅里埃公司VITEK-2型全自动微生物鉴定仪与配套试剂鉴定菌种，抗菌药物敏感实验采用美国临床和实验室标准协会推荐的K-B纸片扩散法，按照美国临床和实验室标准化协会的当年判断标准进行判断。剔除同一患者的重复菌株。质量控制菌株：铜绿假单胞菌ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922均购自国家卫生健康委员会临床检验中心。药敏实验抗菌纸片购自赛默飞世尔生物化学制品(北京)公司；血琼脂平板、中国蓝平板、M-H琼脂平板等均由英国Oxoid公司提供。MDRO判断标准：按照《医疗机构耐药菌多重耐药菌、广泛耐药细菌、泛耐药细菌的国际标准化定义专家建议(草案)》判断[5]。慢性鼻窦炎MDRO感染的诊断标准为符合慢性鼻窦炎诊断标准外，同时检出病原菌符合多重耐药菌判断标准。MDRO与非MDRO混合感染时计入MDRO感染病例。慢性鼻窦炎临床分型：分为伴有鼻息肉慢性鼻窦炎与不伴有鼻息肉慢性鼻窦炎两型。患者对病情的主观严重程度评价：采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，根据患者在VAS标尺上的标记分0～10分。患者客观病情严重程度评价[6]：Lund-Kennedy 评分法，根据鼻内镜检查特征进行量化评分，每侧0～10分，总分0～20分。
疗效判定方法与标准按照患者治疗前后症状体征、鼻腔和鼻窦解剖学变异、感染和变应性因素、伴发疾病、病变范围、VAS评分、Lund-Kennedy评分等情况的基础上，对比患者前后症状改善、鼻窦黏膜恢复状态综合判断疗效，分为病情未控制、病情部分控制、病情完全控制3种等级[7]；疗效判定时间为在随访的基础上，分别于3个月、6个月和1年各判定1次；病情未控制：症状无改善或改善无明显，评分无差异，Lund-Kennedy总评分无变化；病情部分控制：症状改善明显，但未完全消退，VAS总评分下降≥3分，Lund-Kennedy总评分下降超过1分。病情完全控制：症状完全消退，VAS总评分为0分，Lund-Kennedy总评分不超过1分。实验分组：慢性鼻窦炎患者按照是否从其感染标本细菌培养检出MDRO菌株，分为MDRO感染(观察组)和非MDRO感染(对照组)两组。
观测指标年龄、性别、临床类型、VAS评分、Lund-Kennedy评分、病程、出现急性感染期频次、急性感染期持续时间、是否有反复上呼吸道感染及次数、有无慢性中耳炎、有无鼻中隔偏曲、有无吸烟史、有无糖尿病、有无变态反应性鼻炎、有无胃食管返流、引流是否通畅、抗菌药物使用频次、抗菌药物使用时间、血糖、是否联合使用抗菌药物(联合使用抗菌药物是指两种或两种以上的抗生素联合起来使用)及种数、血清白蛋白浓度、抗菌药物使用种数(指治疗过程中先后更换使用抗菌药物种数)、感染病原菌与耐药性、是否分离出MDRO等内容。
统计学处理整理数据用Excel 2007软件，数据处理用SPSS 19.0软件，计数资料用百分数(%)表示，组间比较用χ2检验，等级资料采用Mann-Whitney 检验比较，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
多重耐药菌分离情况在221例慢性鼻窦炎患者中共分离出病原菌198株，其中51例检出MDRO、170例未检出MDRO，在检出MDRO的51例患者中符合纳入监测多重耐药菌标准菌株58株，MDRO检出率29.29%，其中产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌18株，占31.03%；耐甲氧西林表皮葡萄球菌17株，占29.31%；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌16株，占27.59%；多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌6株，占10.34%；耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌1株，占1.72%；未检出耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌与耐万古霉素肠球菌。纳入监测的慢性鼻窦炎患者检出58株多重耐药菌中，其中7例为两株多重耐药菌感染。
单因素分析结果MDRO感染51例(观察组)和非MDRO感染170例(对照组)两组比较显示，联合使用抗菌药物(≥3种)、VAS评分(高)、Lund-Kennedy评分(高)、病程(>5年)、出现急性感染期频次(≥3次/年)、急性感染期持续时间(>7 d)、反复上呼吸道感染(>3次/年)、慢性中耳炎、吸烟史、变态反应性鼻炎、引流不畅、抗菌药物使用频次(≥3次/年)、抗菌药物使用种类(≥3种)、年龄(≥60岁)、抗菌药物使用时间(>7 d)等15个变量是慢性鼻窦炎患者多重耐药菌感染的危险因素(P均<0.05)(表1)。
Logistic回归分析结果以多重耐药菌感染为应变量，将单因素分析有统计学差异因素为自变量赋值后带入Logistic回归模型进行危险因素回归分析，调整其他因素后，显示联合使用抗菌药物(≥3种)、出现急性感染期频次(≥3次/年)、反复上呼吸道感染(>3次/年)、吸烟史、变态反应性鼻炎、引流不畅、抗菌药物使用频次(≥3次/年)等仍是慢性鼻窦炎患者多重耐药菌感染的危险因素(表2)。
讨 论
本研究显示，2011年1月至2017年9月221例慢性鼻窦炎患者送检的鼻窦内或鼻窦开口处分泌物标本中共检出病原菌198株，其中检出符合纳入监测多重耐药菌标准菌株58株，MDRO检出率高达29.29%，提示慢性鼻窦炎多重耐药菌感染较高[8]，应引起临床注意。检出的多重耐药菌为产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌，分别占31.03%、29.31%、27.59%、10.34%、1.72%；提示本地区慢性鼻窦炎感染多重耐药菌以产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌较多见，临床应根据慢性鼻窦炎感染病原菌与耐药特点，针对性选用抗菌药物[9]。
表 1 慢性鼻窦炎患者多重耐药菌感染危险因素及感染率[n(%)]Table 1 Incidence of multidrug-resistant bacterial infection in patients with chronic sinusitis and its risk factors[n(%)]
续表1
CRSwNP：慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉；CRSsNP：慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉；VAS：疼痛视觉模拟评分
CRSwNP：chronic rhinosinusitis with nasal polyps；CRSsNP：chronic rhinosinusitis without nasal polyps；VAS：visual analogue scale score
表 2 Logistic回归分析结果Table 2 Results of Logistic regression analysis
本研究显示，观察组与对照组比较结果显示，联合使用抗菌药物(≥3种)、VAS评分(高)、Lund-Kennedy评分(高)、病程(>5年)、出现急性感染期频次(≥3次/年)、急性感染期持续时间(>7 d)、反复上呼吸道感染(>3次/年)、慢性中耳炎、吸烟史、变态反应性鼻炎、引流不畅、抗菌药物使用频次(≥3次/年)、抗菌药物使用种类(≥3种)、年龄(≥60岁)、抗菌药物使用时间(>7 d)等15个变量是慢性鼻窦炎患者多重耐药菌感染危险因素(P<0.05)；老年人免疫功能减退，抗感染能力降低，多反复出现急性感染期迁延难愈，病程长[10]；慢性鼻窦炎患者出现急性感染期频繁次数多、病程时间长与每次发病持续时间较长均增加抗菌药物使用频次与时间，诱导病原菌产生各种耐药基因和灭活酶，形成多重耐药菌[11]。反复上呼吸道感染与变态反应性鼻炎常可继发慢性鼻窦炎同时又是慢性鼻窦炎反复发作的诱因，由于频繁复发增加多重耐药菌感染机会[12]；分泌物引流不畅，不仅可刺激神经末梢加重疼痛[13]，而且使炎性分泌物瘀积，排出受阻，感染难以控制，反复感染，增加多重耐药菌感染机会。慢性化脓性中耳炎感染的多重耐药菌可经直接或血流扩散，造成鼻窦感染。长期吸烟史可对鼻腔鼻窦黏膜产生损伤作用，使病情加重，国内研究发现吸烟与慢性鼻窦炎严重程度显着正相关[14]。VAS与Lund-Kennedy评分能从主客观反映慢性鼻窦炎严重程度，评分越高病情越重，治疗效果越差，越易复发，感染越难以控制。现临床上对慢性鼻窦炎的抗炎治疗大多采用经验性选用抗菌药物为主，送检率不高，病原菌与耐药性不明确，缺乏针对性，这样治疗不仅治疗效果不佳，还可增加细菌的耐药性，引起迁延难愈，反复发作[15]，再加上反复、长期、联合、频繁更换抗菌药物，导致慢性鼻窦炎感染病原菌耐药性更加严重，多重耐药菌菌株检出率增加[16]。
以多重耐药菌感染为应变量，将单因素分析有统计学差异因素为自变量赋值后带入Logistic回归模型进行多因素Logistic回归模型分析，调整其他因素后，显示联合使用抗菌药物(≥3种)、出现急性感染期频次(≥3次/年)、反复上呼吸道感染(>3次/年)、吸烟史、变态反应性鼻炎、引流不畅、抗菌药物使用频次(≥3次/年)等仍是慢性鼻窦炎患者多重耐药菌感染的危险因素。
本研究不足之处在于，病例数较少，对多重耐药菌感染率影响较大；由于本研究为回顾性研究，研究对象的可比性和均一性不足，较多数据来源于病历资料，可靠性存在较多的误差，因此研究结论有待于大样本前瞻性多中心研究进一步验证。
综上，本研究显示联合使用抗菌药物(≥3种)、出现急性感染期频次(≥3次/年)、反复上呼吸道感染(>3次/年)、吸烟史、变态反应性鼻炎、引流不畅、抗菌药物使用频次(≥3次/年)等仍是慢性鼻窦炎患者多重耐药菌感染的危险因素。临床应从停止吸烟、加强慢性鼻窦炎规范化分型诊疗、减少上呼吸道感染与变态反应性鼻炎等诱因的发生、通畅引流、尽可能避免过多经验性使用抗菌药物、严格遵守抗菌药物使用原则、提高微生物标本送检率、掌握其感染病原菌种类与耐药性、根据病原菌感染特点与药敏试验结果合理选用治疗抗菌药物、避免盲目使用抗菌药物等主要危险因素入手的综合措施，减少多重耐药菌株的产生，提高疗效。
