抗肿瘤药物相关心功能不全的预防与治疗

陈广文 赵 林

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科，北京 100730

癌症和心脏病是危及人类生存的两大类主要疾病，随着医疗水平的提高，新型抗肿瘤药物提高肿瘤治疗的疗效，癌症患者的生存时间逐渐延长，而抗肿瘤药物相关心脏毒性，特别是心功能不全严重影响患者的生活质量及预后，因此，需对接受抗肿瘤药物治疗患者进行综合评估和管理，早期识别和预防抗肿瘤药物相关心功能不全。

抗肿瘤药物相关心功能不全发病率及可能机制

传统抗肿瘤药物(如蒽环类药物、环磷酰胺、顺铂、紫杉醇等)和靶向治疗药物(如曲妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫检查点抑制剂等)均可引起心脏毒性，主要表现为心功能不全、冠心病、心律失常、高血压、血栓栓塞、心脏瓣膜病变等，其中心功能不全是最常见临床表现，不同抗肿瘤药物相关心功能不全发生率不同，蒽环类药发生率最高，且同药物累积剂量相关，阿霉素累积剂量400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2心功能不全发生率分别为3%～5%、7%～26%、18%～48%；柔红霉素累积剂量>90 mg/m2、表阿霉素累积剂量>900 mg/m2心功能不全发生率分别为5%～18%和0.9%～11.4%，蒽环类脂质体累积剂量>900 mg/m2心功能不全发生率为2%，烷化剂环磷酰胺心功能不全发生率为7%～28%；单克隆抗体如曲妥珠单抗、贝伐单抗联合蒽环类药物时心功能不全发生率分别为1.7%～20.1%和1.6%～4.0%；免疫检查点抑制剂如纳武单抗、纳武单抗+伊匹单抗心功能不全发生率分别为0.06%、0.27%[1- 2]。临床上根据药物对心脏细胞的影响将化疗药物心脏毒性分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型心脏毒性指抗肿瘤治疗伴随心肌细胞坏死和凋亡，通常由蒽环类药物等传统抗化疗药物引起，心功能损伤呈剂量累积性，目前认为蒽环类药物心脏毒性主要机制为氧化应激、线粒体功能障碍及DNA损伤，其他传统化疗药物心脏毒性通常与药物累积或代谢产物心肌损伤相关；Ⅱ型心脏毒性指心肌细胞功能障碍是可逆的，通常不伴心脏超微结构改变，与药物累积剂量无关，其代表药物为曲妥珠单抗等靶向药物和新型生物制剂，多表现为无症状性心功能不全，在停用靶向化疗药物并早期积极抗心力衰竭治疗后心功能不全可逆，并可接受再次靶向治疗，目前认为其心脏毒性主要机制为曲妥珠单抗与心肌细胞人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)结合从而阻断心肌细胞生长、修复和存活所必需的ErbB2信号通路导致心功能不全发生。贝伐单抗心脏毒性与血管内皮功能障碍相关，而舒尼替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂心脏毒性同药物影响细胞信号转导而干扰细胞周期、代谢、转录调控、细胞凋亡相关；免疫检查点抑制剂相关心功能不全机制尚未明确，目前认为可能存在针对肿瘤与心脏抗原共同的T细胞，免疫检查点抑制剂可增强T细胞效应，导致自身免疫性心肌炎的发生。

心血管病危险因素评估

抗肿瘤药物相关心功能不全典型临床表现形式多样，通常分为3类：(1)急性期心脏毒性：发生率较低，可在用药期间或给药后数小时发生，表现为急性心力衰竭、心律失常、心肌梗死等；(2)慢性心脏毒性：在化疗期间至化疗1年内出现，典型临床表现为疲乏、纳差、劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、肢体浮肿等；(3)迟发性心脏毒性：多在化疗结束后数年出现，主要表现隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常等。抗肿瘤药物心脏毒性对患者生存质量造成巨大影响，研究提示心脏并发症已成为癌症幸存者死亡的主要原因[3]。虽然抗肿瘤药物存在心脏毒性等不良反应，但抗肿瘤药物能显着降低肿瘤复发率和死亡率，从风险和获益评估，抗肿瘤药物对大多数患者是安全的，但需在抗肿瘤药物使用前严格筛选高危患者，在抗肿瘤治疗中、治疗后需严密监测，及时预防及治疗。

在使用抗肿瘤治疗前需进行心脏毒性危险因素评估，早期识别心脏毒性风险较高的患者，将风险较高患者转诊至心血管医生进一步评估，必要时由心脏-肿瘤专家组共同评估并且制定详细的诊疗计划。抗肿瘤药物心脏毒性危险因素主要包括心血管病史(如心功能不全病史、冠心病病史、中重度心脏瓣膜病伴左室肥厚或左室功能不全、高血压心脏病、心肌病、严重心律失常等)、心血管病高危因素(如年龄<18岁、蒽环类药物治疗>65岁、曲妥珠单抗治疗>50岁、早发心血管病家族史、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、酗酒、肥胖等)及既往蒽环类药物治疗、纵隔或胸部化疗[1]。虽然对危险因素尚未形成一致的评分模型，但已公布部分风险评估模型，Herrmann等[4]提出了一个包括癌症治疗和患者因素在内的风险模型：抗肿瘤药物心脏毒性风险评分(cardiotoxicity risk score，CRS)。CRS评分主要由患者相关危险因素和药物相关危险因素组成，其中患者相关危险因素包括年龄(<15岁或>65岁)、女性、心肌病或心功能不全病史、冠心病、高血压、糖尿病、使用蒽环类药物、接受胸部放疗，每项1分；药物相关危险因素根据药物种类分为高危组(4分)(如蒽环类药物、曲妥珠单抗等)、中危组(2分)(如多西紫杉醇、帕妥珠单抗)、低危组(1分)(如贝伐单抗、达沙替尼)、极低危组(0分)(如伊托泊苷、利妥昔单抗、沙利度胺)，根据患者相关危险因素和药物相关危险因素得分总和分为极高危>6分、高危5～6分、中危3～4分、低危1～2分、极低危0分。

抗肿瘤药物心脏毒性监测

心电图2016年欧洲心脏病学会癌症治疗与心血管毒性指南推荐所有患者在治疗前和治疗中完善心电图检查。抗肿瘤药物相关心肌损伤早期可出现异常心电图征象，主要包括静息性心动过速、ST-T波变化、传导阻滞、QT间期延长或心律失常，早期联合心电图、超声心动图及心脏生物标志物可早期识别心肌损伤。但心电图变化可能是短暂的，而与心脏病变的发展无关。心电图改变不能作为预测和评估化疗药物相关心功能不全的方式，而有研究提示静息心动过速可能是心血管疾病、肿瘤疾病死亡率增加的危险因素[1，5- 6]。

心脏生物标志物

肌钙蛋白：肌钙蛋白是心肌收缩调整蛋白，由肌钙蛋白I、肌钙蛋白T、肌钙蛋白C 3个亚基组成，肌钙蛋白不能透过完整的心肌细胞膜进入血循环，故健康人血内不含或含极低量的肌钙蛋白，当心肌细胞受损时(如心肌缺血、药物毒性、心脏超负荷、感染、创伤等)，会释放入血而使肌钙蛋白升高，2004年美国食品药品监督管理局推荐肌钙蛋白/高敏肌钙蛋白作为评估药物心脏毒性的指标。血浆肌钙蛋白水平也可作为判断预后的生物化学标志物，Cardinale等[7]研究评估肌钙蛋白I在监测大剂量蒽环类药物相关心脏毒性的价值，研究入组703例癌症患者，分别在化疗开始(早期)、化疗1个月(晚期)后监测肌钙蛋白I，同时以超声心动图评估基线、1个月、3个月、6个月和化疗后12个月左室射血分数，根据肌钙蛋白I浓度分为3组：早期和晚期肌钙蛋白I均正常组(肌钙蛋白I-/-)；早期肌钙蛋白I升高、晚期肌钙蛋白I正常组(肌钙蛋白I+/-)；早期和完全肌钙蛋白I均升高组(肌钙蛋白I+/+)，结果显示早期肌钙蛋白I升高同左室射血分数下降相关(r=0.78，P<0.0001)；而且早期肌钙蛋白I升高组(肌钙蛋白I+/-、肌钙蛋白I+/+)心血管事件发生率明显升高(心脏事件发生率：肌钙蛋白I-/-1%、肌钙蛋白I+/-37%、肌钙蛋白I+/+84%，P<0.001)。另一个研究入组251例曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，研究在评估基线、化疗中及化疗后的心功能及肌钙蛋白I，结果显示肌钙蛋白升高的患者较肌钙蛋白正常的患者易发生曲妥珠单抗相关心力衰竭(62% 比 5%，P<0.001)，且抗心功能不全治疗(依那普利+卡维地洛)左室射血分数恢复率低(肌钙蛋白I+35%比肌钙蛋白I-100%，P<0.001)，主要不良心脏事件发生率高(肌钙蛋白I+50%比肌钙蛋白I-2%，P<0.001)；多变量分析提示肌钙蛋白是曲妥珠单抗相关心脏毒性(风险比22.9，95%CI=11.6～45.5，P<0.001)和左室射血分数恢复率低(风险比2.88，95%CI=1.78～4.65，P<0.001)的独立预测因素。姜金龙等[8]研究提示化疗早期高敏肌钙蛋白升高对心脏毒性有预测意义，研究分为常规化疗组(80例，DA方案：柔红霉素+阿糖胞苷)和右丙亚胺组(80例，DA方案+右丙亚胺)，治疗中监测高敏-肌钙蛋白I(正常参考值为0.003～0.100 ng/ml)，结果显示化疗早期高敏肌钙蛋白I升高的患者心脏毒性风险高(高敏肌钙蛋白I>0.100 ng/ml 31.25%，高敏肌钙蛋白I<0.100 ng/ml 4.17%，χ2=22.092，P=0.001)。2016年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)指南及2012年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南(2012年化疗、靶向治疗和放疗诱导心血管毒性：欧洲肿瘤内科学会临床实践指南)推荐蒽环类药物治疗患者化疗前评估基线肌钙蛋白，以后在每个疗程监测肌钙蛋白；使用抗HER2治疗且基线风险较高的患者需每疗程监测肌钙蛋白[1，9]。ESC及EMSO指南均推荐在蒽环类药物治疗中若出现肌钙蛋白升高，需考虑使用抗心力衰竭药物(如依那普利)治疗；而对曲妥珠单抗等药物治疗过程中肌钙蛋白升高是否使用抗心力衰竭药物尚无明确推荐。

脑钠肽：脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和 N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是目前公认的心功能监测指标，血BNP、NT-proBNP浓度与心力衰竭严重程度相关。有研究入组53例使用表阿霉素治疗的乳腺癌患者，结果显示基线BNP和化疗早期BNP(化疗后1个月)升高的患者心功能不全风险高(P值分别为0.005、0.009)[10]。一项多中心前瞻性研究入组586例接受蒽环类药物治疗的肿瘤患者，研究在每个化疗周期前、化疗开始后6和12个月分别检测心脏生物标志物(BNP和肌钙蛋白I)，分别在基线、6个月、12个月及可疑心脏事件时进行二维超声检查，结果显示基线BNP、治疗期间或治疗后任何时间>100 pg/ml与心脏毒性相关(基线BNP：比值比=3.6，95%CI=1.4～9.0，P=0.007；治疗期间或治疗后任何时间：比值比=3.2，95%CI=1.8～5.6，P<0.0001)。同时研究显示BNP对评估化疗药物心脏毒性有较高特异性和阴性预测值(分别为85%和92%)[11]。2016年ESC及2012年ESMO指南推荐对所有患者在化疗前、化疗中定期(如每个疗程)监测BNP或NT-proBNP，早期识别心脏毒性。

超声心动图超声心动图作为一种应用广泛、低价格且无辐射、无创的检查手段，可以评估患者左右心室结构和功能，同时可对心脏瓣膜、心外膜等结构进行评估，目前推荐超声心动图作为肿瘤患者化疗前、化疗中及化疗后进行心脏功能评估的首选工具。

左室射血分数是评估左心室功能的重要参数，美国超声协会和欧洲超声协会推荐首选二维心脏超声技术Simpson法评估左室射血分数[12]，诊断推荐为左室射血分数下降大于10%，且低于50%，在发现左室射血分数降低2～3周后需以同一超声设备同一检查人员复查以明确诊断[1]。对于检查频率，不同指南有不同推荐。2012年欧洲肿瘤内科学会指南推荐接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗的患者应在治疗前及治疗开始后3、6、9、12和18个月评估心功能。2016年欧洲心脏病学会指南推荐对所有患者在使用潜在心脏毒性药物治疗前需评估心功能，对左室射血分数下降>10%，但仍在正常范围内的患者，需在治疗中及治疗后密切监测心功能；对低危患者在抗HER2每4个疗程或阿霉素累积剂量达200 mg/(或等量阿霉素)复查超声心动图；对基础心功能不全患者需更密切监测；完成大剂量蒽环类药物化疗(300 mg/m2阿霉素或等位剂量)或化疗期间出现需治疗的心脏毒性的患者，在癌症治疗结束后1和5年进行随访监测超声心动图；接受靶向药物治疗的患者，若心脏毒性风险高，需在治疗开始后2～4周内评估心功能，并周期性(如每6个月)评估心功能直至心功能稳定。2017年美国临床肿瘤学会指南推荐在接受潜在心脏毒性药物治疗前应行超声心动图评估，在治疗中、治疗后出现心功能不全，需及时复查超声心动图；无心力衰竭临床表现的高危患者，在化疗结束后的6～12个月复查超声心动图。抗肿瘤药物心脏毒性风险评分(CRS评分)推荐患者在化疗开始前完善心电图、超声心动图等检查，对于极高危和高危患者需在每个疗程、化疗结束及化疗结束后3～6个月和1年复查超声心动图；而中危患者在化疗中期、化疗结束及化疗结束后3～6个月复查超声心动图；低危患者则在化疗结束后复查超声心动图[1，4，9，13]。

二维心脏超声作为测量左室射血分数的常用方法，然而其使用容易受到左心室容积测量方法、心脏前后负荷及操作者经验等多种因素影响。有研究通过对左室射血分数进行连续性分析，发现二维超声测定左室射血分数时间变异率较大，最大差距可达10%，观察者内及观察者间测量左室射血分数变异率也很高。三维超声心动图技术可整体计算左心室容积，准确识别真正的心尖部，并应用心内膜自动描记进行测算，可提高测量左室射血分数准确性，提高重复性[14]。有研究对二维超声、三维超声及心脏磁共振测量左心室舒张末容积、收缩末容积及左室射血分数进行对比，发现三维超声与心脏磁共振检查具有较好的相关性[15]。三维超声具有上述优点，但因受图像质量、操作者经验等因素影响，临床使用率不高。

左心室射血分数是评估化疗中心功能变化常用指标，但在心功能不全早期左室射血分数可无明显变化，且心脏超声在评估左室射血分数微小变化时敏感性低。为了早期发现化疗药物心脏毒性，目前临床使用其他超声技术如斑点追踪显像(speckle tracking imaging，STI)[16]。STI可以自动追踪心肌组织中自然声学斑点，并计算出两点间的运动轨迹，通过对所记录轨迹的后续处理，提供评价心肌整体和各个节段收缩与舒张功能的信息，即使心肌有很微小的位置变化，STI也能较好地跟踪心肌运动。STI无多普勒角度依赖性，能综合心肌在纵向、径向、圆周方向的运动，对心功能评价的特异性和敏感性均较高[17]。STI相关参数主要为整体长轴应变(global longitudinal strain，GLS)、整体圆周应变、整体径向应变等。多项研究证实斑点追踪技术监测左室GLS能比二维心脏左室射血分数更早发现化疗药物心脏毒性，并可预测未来心功能不全[18- 22]。研究显示二维STI在化疗后1周可检测出蒽环类药物的早期心脏毒性，表现为GLS下降，而二维超声心动图检测左室射血分数在治疗6个月才明显降低[21]。美国超声协会与欧洲超声协会共同推荐GLS用于放化疗患者心功能监测，诊断推荐为GLS较基础值下降大于15%可考虑左心室功能不全。STI技术在肿瘤治疗相关心脏损伤的早期检测和治疗随访中的地位逐渐显现，但仍缺乏大规模的临床研究提供充足的循证医学证据。

心脏磁共振心脏磁共振可评估心脏结构及功能，同时能对心肌组织代谢情况进行全面评估。研究提示左室射血分数达到左室功能障碍诊断阈值时，心脏磁共振可能是判断左室功能障碍的首选技术[23]。欧美专家共识指出在以下情况可考虑选用心脏磁共振：正考虑停止可能引起心功能不全的化疗方案、因超声技术或图像质量问题评估心功能受限、认为对左室射血分数检测有争议或不可靠，其局限性在于临床应用有限、费用较高，还需要考虑幽闭恐惧症和磁铁设备相关危险[23]。

多门控放射性核素心室造影多门控放射性核素心室造影作为化疗药物相关心脏毒性的评估工具，具有较高的准确性和可重复性，但其缺点在于有放射性[23]。

预防与治疗

美国心脏病学会/美国心脏协会心力衰竭指南将心力衰竭的发生、发展过程分为4个阶段。阶段A：存在心功能不全危险因素，但心脏结构及功能正常；阶段B：已发生心脏结构改变(如左心室肥厚、左心室扩大和收缩力降低、瓣膜性心脏病、陈旧性心肌梗死等)，但无心力衰竭症状；阶段C：结构性心脏病并出现心力衰竭症状；阶段D：晚期心力衰竭。

预防根据上述分类，每个接受心脏毒性药物治疗的患者均为心功能不全危险人群，需医生长期随访评估，筛查并积极管理心血管疾病危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟)，应注意共存疾病，尤其是冠状动脉疾病和高血压，并在治疗前和治疗中加强对这些共存疾病的管理。避免或尽量减少使用潜在的心脏毒性的药物治疗，限制蒽环类药物剂量(阿霉素<360 mg/m2、柔红霉素<800 mg/m2、表柔红霉素<720 mg/m2、米托蒽醌<160 mg/m2、伊达柔红霉素<150 mg/m2)，延长输注时间(48～96 h)，以减低血药峰浓度，使用脂质体制剂。

在药物预防方面，由于抗肿瘤药物心脏毒性一级预防临床试验样本量小、随访时间短，目前药物一级预防证据有限。荟萃分析入组8个临床研究共1048例患者，对比血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂预防蒽环类药物和/或曲妥珠单抗相关心功能不全的作用，研究分为ACEI/ARB组(依那普利/坎地沙坦/培哚普利)或β受体阻滞组(美托洛尔/卡维地洛/奈比洛尔/比索洛尔)与安慰剂组，研究结果提示ACEI/ARB组相比安慰剂组不能降低左室射血分数下降(加权平均差-4.74，95%CI=-12.6～3.1，P=0.24)及心力衰竭发生率(比值比 0.24，95%CI=0.03～1.73，P=0.16)；而β受体阻滞剂组较安慰剂组可明显减少左室射血分数下降(加权平均差-3.28，95%CI=-6.1～0.51)及心力衰竭发生率(比值比0.33，95%CI=0.14～0.80，P=0.01)[24]。但由于抗肿瘤药物心脏毒性预防治疗临床试验样本量小、随访时间短，且化疗早期左室射血分数变化不大，所以仍需要大样本量临床研究。正在进行的临床研究(NCT02236806)入组480例乳腺癌患者，研究雷米普利、比索洛尔在蒽环类药物和/或曲妥珠单抗化疗中预防心力衰竭的作用[25]，研究随访4年预计2021年初步完成研究。

2016年欧洲心脏病学会指南推荐蒽环类药物心脏毒性风险高危患者可考虑使用ACEI/ARB、β受体阻滞、右丙亚胺、他汀类药物治疗，曲妥珠单抗心脏毒性高危患者可考虑ACEI/ARB、β受体阻滞治疗；而对于非高危人群是否使用上述药物预防治疗无明确推荐[1]。抗肿瘤药物心脏毒性风险评分推荐极高危患者在化疗前1周启用ACEI /ARB、卡维地洛、他汀类药物，对高危患者建议启用ACEI/ARB和/或卡维地洛和/或他汀类药物，并逐渐增加剂量至最大可耐受剂量，而中危患者建议评估药物预防治疗的风险和获益[4]。

药物治疗

ACEI /ARB、β受体阻滞：指南推荐无症状性心功能不全(阶段B)和症状性心力衰竭(阶段C、D)患者若无禁忌证(如心动过缓、低血压、高钾血症、肾功能衰竭)，应尽早使用抗心力衰竭药物(ACEI/ARB、β受体阻滞剂)治疗。抗肿瘤药物心脏毒性风险评分系统推荐极高危及高危人群应联合使用ACEI/ARB和/或卡维地洛治疗[4]。研究入组201例蒽环类药物相关心功能不全患者(左室射血分数<45%)，72例患者接受依那普利治疗，129例患者接受依那普利和卡维地洛治疗，主要终点为评估左室射血分数对治疗的反应，分为3组：反应组：左室射血分数正常恢复(左室射血分数>50%)；部分反应者：左室射血分数增加至少10%，但左室射血分数<50%；无反应者：左室射血分数增加<10%，同时左室射血分数<50%，结果显示开始抗心力衰竭治疗时间、基础心功能与预后密切相关，化疗结束后2个月内开始抗心力衰竭治疗，左室射血分数完全恢复的患者占64%，而在化疗结束后6个月开始抗心力衰竭治疗中未观察到左室射血分数完全恢复；6个月内开始抗心力衰竭治疗和纽约心功能分级Ⅰ或Ⅱ级患者，左室射血分数完全恢复的阳性预测值为84%，阴性预测值为87%(敏感性82%、特异性89%)。虽然纽约心功能分级Ⅲ、Ⅳ级患者预后差，左室射血分数完全恢复率低，但早期使用ACEI和/或β受体阻滞剂后左室射血分数增加的绝对值大于无症状性心力衰竭患者[26]。

2012年ESMO指南推荐左室射血分数较基线下降降低>15%但仍在正常范围(LFEV>50%)，继续使用蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗。若左室射血分数下降到<50%，若3周后重新评估确诊，继续化疗并尽早使用ACEI、β受体阻滞剂抗心力衰竭治疗，同时，进一步的临床评估和超声心动图检查，如果左室射血分数下降到<40%则停止化疗，继续抗心力衰竭治疗[9]。美国国家癌症研究所则推荐如果左室射血分数下降至<45%或较基线下降>10%且左室射血分数45%～49%，应中断曲妥珠单抗治疗，启动ACEI并复查超声心动图，如果左室射血分数恢复到>49%，可以重新启动曲妥珠单抗治疗[1]。

右丙亚胺：右丙亚胺是唯一获美国食品药品监督管理局批准的抗蒽环类药物相关心脏毒性的心脏保护剂，右丙亚胺螯合铁的能力被认为是心脏保护的主要机制。Kalam和Marwick[27]荟萃分析结果显示右丙亚胺较对照组可明显降低蒽环类药物相关心力衰竭，(危险比0.35，95%CI=0.27～0.45)。姜金龙等[8]研究提示右丙亚胺组心脏毒性发生率低于常规化疗组(右丙亚胺组5%比常规化疗组25%，χ2=12.549，P=0.001)。指南推荐右丙亚胺仅适用于接受累计剂量为阿霉素>300 mg/m2或表阿霉素>540 mg/m2的晚期或转移性乳腺癌患者[1]。

他汀类药物：他汀类药物具有多效性作用，包括减少血管炎症反应及氧化应激，动物研究表明他汀类药物可减少心脏毒性。Seicean等[28]对628例接受以蒽环类药物为基础的乳腺癌患者进行他汀类药物研究，结果显示在化疗药物开始前使用他汀类药物，可明显减少心力衰竭发生率(他汀类药物治疗组中有4例患者出现心力衰竭，而对照组有23例患者出现心力衰竭；危害比0.3，95%CI=0.1～0.9，P=0.03)。Chotenimitkhun等[29]临床研究证实他汀类药物具有减少心脏毒性，而且接受高剂量他汀类药物(阿托伐他汀40～80 mg/d)的患者在接受蒽环类药物治疗后，左室射血分数的降低程度低于接受小剂量或不接受他汀类药物治疗的患者。

其他药物：螺内酯具有抗纤维化、抗氧化、抗细胞凋亡作用，根据2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南，在使用ACEI /ARB和β受体阻滞剂后仍有心力衰竭症状、左室射血分数<35%的患者，推荐加用螺内酯治疗。但在化疗药物相关心功能不全治疗方面无指南推荐。在一项研究中评估了螺内酯在抗蒽环类药物相关心功能不全的作用，该研究入组的83例乳腺癌患者被随机分为螺内酯组和安慰剂组，平均随访时间24周，结果显示螺内酯可减少左室射血分数下降(螺内酯组：左室射血分数基线67.0±6.1，治疗后65.7±7.4；对照组：左室射血分数基线67.7±6.3，治疗后53.6±6.8；P<0.001)，并减少肌钙蛋白I和NT-proBNP的增加，维持舒张功能[30]。

利尿剂可减轻患者容量负荷，缓解呼吸困难、浮肿等症状；地高辛可作为急性心力衰竭辅助治疗药物，特别推荐于房颤/房扑伴快速心室率的心力衰竭患者。依伐布雷定和沙库巴曲/缬沙坦虽然作为美国、欧洲心力衰竭指南推荐的抗心力衰竭药物，但在化疗药物相关心力衰竭治疗中尚无相关研究。

免疫抑制剂如糖皮质激素、麦考酚酸酯、免疫球蛋白等，主要用于免疫检查点抑制剂相关不良反应的治疗。免疫检查点抑制剂相关心脏毒性发病率低，主要为个案报道。Heinzerling等[31]报道8例在使用伊匹单抗中出现心力衰竭的患者，有4例接受泼尼松1～2 mg/(kg·d)治疗，其中3例患者心功能得到较好恢复，另外1例患者经大剂量激素治疗无效。美国临床肿瘤学会临床实践指南对免疫检查点抑制剂相关心力衰竭的治疗推荐：不良事件通用术语5.0中G1级患者需永久停用免疫检查点抑制剂治疗；G2～G3级患者应尽早使用高剂量糖皮质激素泼尼松1～2 mg/(kg·d)(口服或静脉输注)；G3～G4级患者或使用高剂量糖皮质激素治疗3～5 d病情仍不稳定患者，可使用更高剂量糖皮质激素治疗，如甲基泼尼松龙1 g/d，必要时加用麦考酚酸酯、英夫利昔单抗或免疫球蛋白；根据美国心脏病学会/美国心脏协会临床指南并在心脏科指导下进行心脏病症状管理和治疗[32]。

非药物治疗

心脏同步化治疗、机械辅助循环装置、心脏移植：心力衰竭晚期(阶段D)的患者预后欠佳，需在抗心力衰竭药物基础上联合非药物治疗措施，但应综合患者年龄、心脏情况、并存疾病、预期寿命等因素，制定最佳的治疗方案。非药物治疗中，心脏移植和心脏同步化治疗是心力衰竭阶段D患者的重要治疗选择。根据美国心脏病学会心力衰竭指南，左室射血分数<35%，心电图为完全性左束传导阻滞，QRS波时限>120 ms的患者，心脏同步化治疗为Ⅰ类推荐。相关临床研究表明，接受蒽环类药物治疗的心功能衰竭患者植入心脏同步化治疗后左室射血分数和临床症状可得到明显改善[33- 34]。但心脏同步化治疗在化疗患者中的应用缺乏大数据研究，其临床应用可参考美国、欧洲心力衰竭指南。机械辅助循环装置可作为心脏移植术前过度的桥梁，研究表明接受机械辅助循环装置治疗的化疗相关心功能衰竭患者的生存率同其他心脏病患者相似，但右心功能衰竭风险及出血风险增高[35]。

运动及心理治疗：接受癌症治疗的患者往往有多种生理和心理上的不良反应。多学科协助对于癌症患者的长期管理至关重要。在非癌症人群中，运动训练是一种公认的提高心脏储备能力的疗法，可同时降低心血管发病率及其伴随症状。而在癌症患者中，运动训练也可提高患者的心肺功能储备、免疫力，同时可减轻化疗相关不良反应(如恶心、疲乏、疼痛)，减少紧张、焦虑情绪，减低住院率，提高化疗成功率[1]。

总 结

抗肿瘤药物相关心功能不全作为抗肿瘤药物严重不良反应，对每位接受潜在心脏毒性药物治疗的患者在治疗前均应予仔细评估，特别是既往心血管疾病病史及高危因素，既往抗肿瘤药物使用情况，完善心肌酶、肌钙蛋白、NT-proBNP、心电图、超声心动图等基线评估，根据心脏毒性危险风险制定临床治疗方案，推荐风险评估为高危患者应使用AECI/CRB、卡维地洛、右丙亚胺等药物预防。抗肿瘤药物使用过程中，需密切观察患者症状、体征，定期复查肌钙蛋白、NT-proBNP、心电图、心脏超声，必要时行心脏磁共振检查，早期治疗心功能不全对患者心功能恢复可得到更好获益，肿瘤学、心脏病学等多学科合作为肿瘤患者治疗提供更全面的治疗方案。

展 望

随着诊疗水平提高及新型抗肿瘤药物应用，恶性肿瘤患者的生存期较前明显延长，但抗肿瘤药物相关心脏毒性对肿瘤幸存者的生活质量产生了巨大影响，甚至成为癌症患者死亡主要原因，因此，早期防治抗肿瘤药物相关心脏毒性极为重要。近年来，在心力衰竭治疗领域取得巨大的进展，新型抗心力衰竭药物的研发使心力衰竭患者生存期明显延长，多学科合作的心力衰竭中心更为心力衰竭诊治提供了更大支持。肿瘤患者的心力衰竭治疗同样需要多学科支持，需要在抗肿瘤药物相关心功能不全发生机制、药物和非药物预防和治疗等方面进一步研究，并制定抗肿瘤药物相关心脏毒性的预防和管理指南，做到心力衰竭早预防、早诊断、早治疗。