黄 娟，孟环宇，王丽静，何碧秀，许宏伟，周 琳
1中南大学湘雅医院老年神经内科，长沙 410008 2上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海 200025 3中南大学湘雅医院老年呼吸内科，长沙 410008
缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)是一种多发于老年男性的关节炎，临床表现为急性起病、对称性手足远端滑膜炎、凹陷性水肿及多发关节疼痛，实验室检查提示类风湿因子阴性，常合并肿瘤、感染等多种疾病。我们检索了中国知网、万方数据库和维普中文期刊，截至2019年10月1日，未发现国内有RS3PE合并肺癌相关报道。中南大学湘雅医院于2019年4月4日至10日收治了1例RS3PE合并肺癌的患者，现报告如下。
临床资料
患者，女，77岁，因“刺激性咳嗽2年，急起双手肿痛1月”于2019年4月4日入住中南大学湘雅医院。患者2017年8月曾因“刺激性咳嗽1周”入住本院，胸部CT示左上肺2.5 cm×2.1 cm软组织肿块灶，增强后可见明显强化，左上肺支气管受压变窄，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结。活检病理送检表浅鳞状上皮呈中-重度非典型异形增生，提示癌变。未予以特异治疗。个人史：吸烟指数400。体格检查：生命体征平稳。颈部静脉无充盈。双上肢皮温正常，皮肤色泽正常，无皮疹及雷诺现象，双侧指间、掌指关节和腕关节压痛，手背凹陷性水肿，颜面部及双下肢无水肿，无关节畸形，无杵状指。辅助检查：双手关节超声提示双手背皮下水肿，双手关节滑膜增生，腱鞘积液(图1)。四肢深静脉彩超未见异常。肺部CT与以往对比，左上肺软组织肿块较前稍增大，大小约4.3 cm×3.1 cm，增强后明显强化，左上肺支气管闭塞，纵隔、肺门多发淋巴结稍肿大。肿瘤标志物7项：细胞角蛋白19片断升高为25.16 ng/ml，余在正常范围。血沉升高为69.0 mm/h；C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)稍高为25.16 mg/L。类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体、抗核抗体谱和抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)均阴性。考虑到患者RS3PE诊断可能性大，予以复方倍他米松针1支肌内注射诊断性治疗，肌注12 h后患者双侧指间、掌指关节和腕关节胀痛缓解，手背凹陷性水肿明显消退，以上支持RS3PE诊断。患者出院后长期服用醋酸泼尼松片(10 mg/d)，2019年7月10日患者自行停用醋酸泼尼松片，于7月18日因“急起双下肢持续性肿痛1周(图2A)”复诊，其症状性质同前期双上肢疼痛及凹陷性水肿。考虑患者症状再次出现与停用醋酸泼尼松片治疗有关可能性大，遂再次启动口服醋酸泼尼松片(10 mg/d)，服药2 d双下肢疼痛完全缓解、凹陷性水肿消失(图2B)。患者出院后长期口服醋酸泼尼松片(10 mg/d)，电话随访至2019年11月，四肢未出现肿痛。
讨 论
RS3PE由McCarty等[1]于1985年首先报道。有小样本研究表明，在欧美人群中，至少有20%的RS3PE患者合并恶性肿瘤[2]，亚洲人群RS3PE合并恶性肿瘤发病率较欧美人群稍低，有报道约占RS3PE总体人群7%[3- 4]。虽然RS3PE发病机制尚不存在定论，但Arima等[5]提出RS3PE患者中血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的升高，可以使滑膜血管增生和毛细血管通透性改变，进而分别导致滑膜炎及肢体水肿等临床表现。目前已经形成共识，特别在实体肿瘤患者中，其体内VEGF水平的上升，不仅可以作为肿瘤的促进因素，通过丰富血管的生成保证瘤体血供；另一方面，VEGF上升为RS3PE的诱发创造了有利条件，目前研究认为，VEGF可能是联系RS3PE合并恶性肿瘤之间的关键因素。此外这些患者中，绝大多数在检验中发现CRP和血沉上升，也提示该病的发生发展可能与免疫炎症反应存在密切关系。尽管目前尚不存在特异的实验室检查和病理金标准来确诊RS3PE，但根据McCarty等[1]研究，目前在临床上已经得到广泛使用的RS3PE诊断要点如下：(1)年龄>50岁；(2)急性发作性多关节炎；(3)肢端凹陷性水肿；(4)非侵蚀性关节炎；(5)RF阴性。不同于典型的RS3PE所表现的对称性滑膜炎伴凹陷性水肿，非典型的RS3PE患者可表现为单侧非对称性肢体肿痛，因而初诊时常易与类风湿关节炎、风湿性多肌痛等疾病相混淆[6]。本例报道中所纳入的患者符合以上RS3PE全部诊断要点，且发生RS3PE症状之前出现了刺激性咳嗽的临床表现，CT提示病灶进展，肿瘤标志物升高，病理活检提示肺鳞癌，因此RS3PE合并肺癌诊断成立。
MCP：掌指关节；DIP：远侧指间关节
图2 停用泼尼松片1周后出现双下肢凹陷性水肿(A)，口服泼尼松片2 d双下肢水肿完全消失(B)
我们检索了PubMed中1985年1月至2019年10月期间的文献，共发现6例RS3PE合并肺癌文献报道[7- 12]，结合本报告1例，共总结了7例RS3PE合并肺癌患者的临床资料。结果显示：7例患者中，男4例，女3例，中位发病年龄69岁，以中老年患者为主；发病形式较急，多为急性数小时起病或亚急性起病；病程较短，多在1个月内；所有患者均存在双手凹陷性水肿，其中5例存在四肢凹陷性水肿或疼痛；所有患者实验室检查提示RF均为阴性，血沉(12～100 mm/h)均不同程度增快，5例CRP(69～116 mg/L)轻度升高。有研究表明，CRP升高可能与RS3PE较差的预后存在关联，但这一结论尚需进一步的多中心研究加以证实[13]。诊断方面：7例患者中，5例首先诊断为RS3PE，然后在完善全身肿瘤筛查的过程中发现肺癌；2例是在确诊肺癌出现相应症状后诊断为RS3PE。预后方面：7例患者中，1例未表明治疗和预后相关内容。2例治疗肺癌四肢水肿和疼痛症状好转，分别随访2和4年，均未再次出现RS3PE相关症状，且肺癌相关症状经过抗肿瘤治疗也得到缓解。1例使用靶向抗肿瘤药物Pembrolizumab 7个疗程后停药，双下肢凹陷性水肿复发，停药14个月后死于肺癌。3例对激素有良好反应，其中1例在维持15 d泼尼松后，四肢肿痛症状完全消失，文献未提及进一步随访资料；1例使用复方倍他米松针肌注12 h后患者双手肿痛消失，随访7个月，期间停用醋酸泼尼松片1周，再发双下肢疼痛伴肿胀，继续口服醋酸泼尼松片后症状消失；1例是在使用纳武单抗治疗肺癌期间出现四肢关节肿痛，诊断为RS3PE后启用泼尼松(1 mg/kg)并停用纳武单抗，1周后患者四肢水肿疼痛症状明显改善，15 d后症状消失，随后泼尼松减量至使用第30天时停药，并重新启用纳武单抗，未再出现RS3PE相关症状。纳武单抗在黑色素瘤患者使用过程中也有报道诊断为RS3PE，其中1例患者停用纳武单抗，使用泼尼松(10 mg/d)，患者RS3PE症状得到缓解；另外1例患者在使用激素同时继续使用纳武单抗，控制住了黑色素瘤和RS3PE相关症状[14- 15]。
大部分特发性RS3PE患者在使用糖皮质激素后24～72 h即可表现出显着疗效。推荐首先使用10～15 mg/d醋酸泼尼松片或其他相当剂量的糖皮质激素2～3周，之后可每周减量至可以控制症状的最低剂量维持12～18周[2]。而合并肿瘤的RS3PE患者通常对糖皮质激素反应差，针对肿瘤原发病治疗至关重要，通过手术、化疗或免疫治疗肿瘤疾病后，RS3PE相关症状可以得到有效缓解[7- 8]。Alten等[16]提出对糖皮质激素耐受的RS3PE患者，托珠单抗也可以作为一种新的选择。而使用单克隆抗体靶向制剂抗肿瘤的患者出现RS3PE，可尝试在仅使用糖皮质激素的同时继续维持靶向制剂治疗，进一步观察疗效。如果RS3PE症状未得到控制，建议在停止相关靶向治疗的情况下，再予以大剂量糖皮质激素治疗。
综上，对于首先诊断为RS3PE的患者，尤其伴有精神差、发热、抑郁、体质量下降和纳差等全身症状者，对包括实体癌(肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、纤维组织细胞瘤等)和血液系统肿瘤(非霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、血管免疫母细胞性T细胞白血病等)等的排查是十分重要的。而肿瘤患者急起肢体疼痛、凹陷性水肿等相关症状时，也应该考虑RS3PE诊断可能，对原发病进行有效治疗的同时，糖皮质激素治疗可以明显改善患者症状。
