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(青岛大学医学院附属医院放射科,山东 青岛 266003)
原发性肝癌(PHC)是临床常见恶性肿瘤，我国肝癌发病人数居全球第一位，仅次于肺癌,5年生存率仅为14.0%～44.5%。肝癌具有起病隐匿、症状不明显、进展迅速等临床特点，多数病人确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移，失去外科手术治疗机会[1-2]。循证医学证据业已表明，经动脉化疗栓塞术(TACE)作为国内临床上最常用肝细胞肝癌非手术治疗方法，能有效控制肝癌生长，明显延长病人生存期[3]。铂类药物作为高效抗肿瘤药物一员，因其具有作用机制独特、高效低毒及与非铂类抗癌药物无交叉耐药等特点，在消化道肿瘤治疗方面取得了长足的发展，自1978年第一代作为母体化合物的顺铂(PDD)开始应用于临床以来，因其抗瘤作用强和抗瘤谱广一直倍受青睐，经历第二代、第三代的发展，铂类药物在保持高效抗癌的基础之上，进一步减轻了胃肠道反应、肝肾毒性、耳毒性和神经毒性。尤其在治疗肝癌方面，铂类药物对于控制肝脏瘤灶具有重要的作用。铂类药物联合介入方法治疗PHC临床研究近些年取得较多进展，本文就此方面的临床研究进展综述如下。
1 铂类药物在肝癌介入治疗中的应用
1.1 一代铂类药物在肝癌介入治疗中的应用
第一代铂类金属抗癌药物主要包括PDD及锡铂，其中PDD应用最为广泛，因其具有抗癌作用强、易与其他药物配伍、交叉耐药少等诸多优点，其临床应用和研究得到了迅速的发展，在肝癌治疗方面取得了良好的效果。
1.1.1PDD在肝癌介入治疗中单药的应用 PDD在肝癌介入治疗中单药研究早于上个世纪90年代就有报道，李云山等[4]报道了碘油PDD混合剂肝动脉内栓塞治疗肝癌的临床研究结果，术后影像学复查示肿瘤缩小率达90%以上，AFP下降率达到了100%。早期的研究虽缺少对照，但仍可以看出，PDD单药联合介入术治疗肝癌效果良好。
1.1.2PDD微粒在肝癌介入治疗中的应用 PDD微粒可以栓塞肝窦前小动脉，使侧支循环不易形成，栓塞和化疗同时发生作用，增强疗效的同时减少了全身化疗药物的毒性反应。郑建军等[5]经导管给予PDD微粒化疗栓塞治疗不可切除PHC病人，栓塞后造影证实大部分病灶供血减少，86%的病灶出现不同程度的缩小。由此可见，PDD微粒临床治疗不可切除PHC，简单实用，效果显着。
1.1.3PDD在肝癌介入中的联合用药 PDD因其毒性谱与其他药物不同，因此易于与其他抗癌药物配伍，故临床上与他药联合应用较为广泛。高文斌等[6]报道了采用FHP及FAM，并分别联合TACE方案治疗80例PHC病人的随机对比研究，FHP、FAM组有效率分别为57.5%、35.0%，且 FHP组术后不良反应均明显低于FAM组。可见PDD在肝癌介入中的联合用药安全有效。
1.2 二代铂类药物应用进展
随着医药科技的发展，第二代铂类抗癌药物也被推向临床，其中代表药物为卡铂(CBP)及奈达铂(NDP)。CBP因其较高的化学稳定性及比PDD高16倍的溶解度，较低的毒性，与PDD相同的抗肿瘤谱等诸多优点，较易为病人接受。NDP特点与CBP大体相同，但其骨髓抑制发生率较高，但肾毒性和胃肠道副反应较CBP有所降低。
1.2.1二代铂类药物单药在肝癌介入治疗中的应用 有研究在超声引导下对两组肝癌病灶分别注射CBP水液及无水乙醇，结果显示，在瘤体大小变化、完全灭活率、6个月复发率、病人2年生存率方面，治疗组均优于对照组[7]。单一局部应用CBP治疗肝癌具有一定的优势。
1.2.2二代铂类药物联合其他药物在肝癌介入治疗中的应用 二代铂类药物因抗瘤谱广及无交叉耐药的特性较PDD更为明显，故与多种抗癌药物联合使用研究较多。熊正平等[8]对202例中晚期肝癌病人采用NDP联合FU、超液化碘油行TACE治疗，总有效率为58.9%，中位生存期为17.5个月，骨髓抑制、胃肠道反应发生率分别为80%、90%，肝、肾功能损害则较轻。由此可见，以NDP为主的化疗方案，疗效肯定，但骨髓抑制发生率较高。
1.3 三代铂类药物在肝癌介入中的应用进展
随着相关研究的增多，DDP及CBP等28个进入临床的铂类抗癌药物中,大部分因疗效欠佳或副作用大而被淘汰，科学家们继而开发了更为优秀的第三代铂类抗癌药物，其中应用最广泛的为奥沙利铂(OXA)及洛铂(LBP)。OXA的铂原子与肿瘤细胞的DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录，具有更强的细胞毒作用；与前两代药物无交叉耐药性，并与大部分化疗药物具有协同增效作用，宜于联合使用；且胃肠道、血液系统及肝肾毒性反应更轻微[9]。LBP作为三代铂类一员，拥有更为独特的化学结构，可能通过下调Cyclin B、CDK1、CDC25C、磷酸CDK1(pCDK1)、pCDK4、Rb、E2F和pRb的表达，同时上调P53、P21和P27蛋白的表达，对肿瘤细胞周期进行阻遏，以达到良好的抗肿瘤效果[10]。LBP甚至可以完全溶解于4.5 mL欧乃派克+0.5 mL水中，其溶解度高达12 g/L，且易形成油包水小微粒，更利于介入术中的使用及药物在病灶中的沉积。
1.3.1三代铂类单药在肝癌介入治疗中的应用 第三代铂类单药应用的报道较少，仅有Ⅰ期临床研究。2011年，有研究报道了经肝动脉灌注OXA单药治疗中晚期HCC的Ⅰ期临床试验，该研究结果PR为17.6%、SD 47.1%，骨髓抑制、肝功损害率分别为40%、35%，并为Ⅱ期OXA介入治疗临床研究提供了150 mg/m2参考剂量。该学者认为OXA单药肝动脉灌注法治疗中晚期HCC疗效肯定，且有较高的安全性。
1.3.2三代铂类联合用药结合TACE的应用 基于前两代药物在联合用药方面的较多经验，三代铂类药物联合用药应用较为广泛。2012年，高崇等[11]采用OXA、氟尿嘧啶及亚叶酸钙同时联合TACE治疗HCC，有效率及疾病控制率分别为74%、62%，中位生存期为21.4个月，1、2年生存率高达76%、44%。疗效肯定，安全性好。
2009年石明等[12]采用LBP、表柔比星、丝裂霉素联合方案与表柔比星单药方案联合TACE治疗HCC病人，中位生存期分别为15.9、5.0个月，认为LBP可显着延长肝癌病人生存周期。2012年张鹏等[13]对20例不能手术切除的肝细胞癌病人行LBP联合盐酸表柔比星、丝裂霉素肝动脉热灌注化疗栓塞术，然后行常规TACE，总有效率为55.0%，AFP下降>50%者8例，其中2例恢复正常，认为肝动脉热灌注LBP为主的联合化疗药物并TACE治疗肝细胞癌安全有效。随着LBP在肝癌治疗领域的应用，其更多的优点不断被发现，这也为我们提供了新的研究方向。
2 展 望
自上世纪70年代，第一代铂类抗肿瘤药物PDD应用临床以来，铂类抗肿瘤药物在肝癌介入治疗中的应用也得到了长足的发展并取得丰硕成果。其中以LBP、OXA为代表的第三代铂类药物，成为一个新的研究热点。此类研究迄今为止，开展的基础研究还不多，大样本的随机对照临床研究更是缺乏，应进一步深入探索铂类药物与其他抗肿瘤药物及方法如何联合应用，以提高肝癌介入治疗的效果。
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