(青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 内分泌科； 2 输血科)

青少年的成人起病型糖尿病(MODY)是一种单基因异质性疾病，主要由于胰岛β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷所导致。迄今为止已有14种MODY亚型(MODY1～MODY14)的致病基因被发现，MODY1型为转录因子HNF4α基因突变所致。本研究针对MODY1基因型，对其部分成员进行临床分析及基因检测。现将结果报告如下。

1 临床资料

先证者(Ⅱ-2)：男，29岁，确诊糖尿病5年，酮症起病，既往体健。查体：身高约180 cm，体质量75 kg，BMI 23.15 kg/m2。辅助检查：空腹胰岛素45.94 pmol/L，餐后1 h胰岛素394.30 pmol/L，餐后2 h胰岛素187.10 pmol/L；空腹C肽0.36 nmol/L，餐后的1 h C肽为1.43 nmol/L，餐后2 h C肽为0.49 nmol/L；肝肾功、血脂未见异常；抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)、抗谷氨脱羧酶抗体(GADA)均为阴性；腹部超声、胸部CT检查未见异常。发病初每天应用甘精胰岛素8 U联合阿卡波糖150 mg、二甲双胍1500 mg治疗2周，后每天规律性服用罗格列酮片4mg至今，空腹血糖6～7 mmol/L，餐后2 h血糖7～9 mmol/L。

家系调查：①先证者母亲(I-2)：58岁女性，45岁诊断为糖尿病，身高170 cm，体质量76 kg，BMI 26.30 kg/m2，当时空腹血糖10 mmol/L，每天应用甘精胰岛素18 U，空腹血糖4～9 mmol/L，餐后2 h血糖未测；辅助检查：空腹胰岛素150.25 pmol/L，餐后的1 h胰岛素145.93 pmol/L，餐后2 h胰岛素402.12 pmol/L；空腹C肽0.21 nmol/L，餐后1 h C肽0.26 nmol/L，餐后的2 h C肽1.89 nmol/L；ICA、IA-2A、GADA均为阴性。②先证者姐姐(II-3)：33岁女性，25岁被确诊为糖尿病，当时空腹血糖16 mmol/L，身高164 cm，体质量约58 kg，BMI 21.56 kg/m2；辅助检查：空腹胰岛素52.87 pmol/L，餐后1 h胰岛素187.20 pmol/L，餐后2 h胰岛素236.55 pmol/L；空腹C肽0.25 nmol/L，餐后1 h C肽0.60 nmol/L，餐后2 h C肽1.30 nmol/L；ICA、IA-2A、GADA均为阴性。曾每天应用二甲双胍1500 mg、阿卡波糖150 mg治疗，监测空腹血糖5～8 mmol/L，餐后血糖8～10 mmol/L，妊娠后规律应用诺和灵30R早12 U、晚12 U，皮下注射，空腹血糖6 mmol/L，餐后血糖未测；病人目前处于哺乳期，暂未选择口服药物控制血糖。③先证者父亲(I-1)：59岁男性，1年前查体发现高糖血症，空腹血糖8 mmol/L，餐后10 mmol/L，身高167 cm，体质量72.5 kg，BMI 25.99 kg/m2；辅助检查：空腹胰岛素43.46 pmol/L，餐后1 h胰岛素157.91 pmol/L，餐后2 h胰岛素342.49 pmol/L；空腹C肽0.57 nmol/L，餐后的1 h C肽0.92 nmol/L，餐后2 h C肽2.53 nmol/L；ICA、IA-2A、GADA均为阴性；未系统治疗(图1)。先证者爷爷、奶奶、外公、外婆已故，具体死因不详。

图1 MODY1家系图

基因检测结果：突变筛查先用二代测序对13个候选基因进行外显子捕获测序，13个候选基因为：HNF4A、GCK、HNF1A、PDX1、HNF1B、NEUROD1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11，然后再用一代测序进行验证，发现此家系突变为：HNF4A(参考序列：NM175914)c.885-894delGAGCTTGGAG；p.Ser296Thrfs*31，外显子8框移突变、杂合突变(图2)，框移结果使氨基酸编码提前终止，目前未有该突变致病报道，但根据此突变使氨基酸编码提前结束，其影响蛋白功能的可能性很高，可以认为是这个家系的致病基因，符合MODY1基因突变。此突变所导致的氨基酸序列改变，与MODY3最常见的突变Pro291insC相同，而Pro291insC先前已做过功能学研究，会影响胰岛素的分泌[1-3]，因此本实验未再进行蛋白检测。该家系先证者及其姐姐、母亲均携带此突变基因，父亲未检测到该突变。

2 讨 论

HNF4α基因定位于人20号染色体长臂(20q)，全长大约30 000 bp[4-6]，主要在肝脏、肾脏、胰腺及消化道上皮中表达，通过对靶基因的转录调节，参与胰岛β细胞和肝脏的发育、分化和维持正常功能，调控胰岛素分泌，维持葡萄糖稳态[7-11]。该家系2代中糖尿病病人有4人，其中先证者为25岁之前发病，无肥胖，胰岛功能差但未完全衰竭，治疗上不依赖胰岛素，规律应用胰岛素增敏剂血糖控制良好，胰岛相关抗体阴性，结合基因检测结果，符合MODY诊断标准。先证者母亲发病年龄相对较晚，并不完全符合MODY临床特点，考虑环境因素在遗传易感性基础上，对糖尿病的发生与病程进展有重要影响，但其基因检测结果为杂合突变，符合MODY基因诊断，先证者母亲依从性较差，习惯应用胰岛素治疗，未定期门诊随诊，暂未遵医嘱选择磺脲类或其他降糖药物治疗。此外，先证者父亲58岁发现高糖血症，起病年龄较晚，体型偏胖，胰岛相关抗体阴性，基因检测结果未见突变，考虑为2型糖尿病，该家系为MODY与2型糖尿病混合共存家系。

图2箭头所示先证者、先证者母亲及姐姐均携带HNF4α突变基因

近年发现，MODY病人并不完全符合诊断标准，临床表现更趋于多样化。一般认为MODY病人对磺脲类药物治疗敏感，该家系先证者姐姐及母亲均应用胰岛素控制血糖，未来建议二者选择口服降糖药物替代胰岛素治疗，将继续随访二者治疗效果变化。对于MODY的治疗，尚没有明确的指南规范，普遍认为对磺脲类药物敏感，临床工作中可按照病人实际情况，尝试选择二甲双胍、糖苷酶抑制剂、DDP-IV抑制剂及SGLT-2抑制剂等。

MODY家系虽少见，但并非罕见。针对25岁之前发病的非肥胖人群，尤其是有糖尿病家族史的病人，在临床工作中需要特别关注。这些病人起病年龄较小，容易被误诊为不典型的2型糖尿病或1型糖尿病。临床医师在诊治过程中，需要分析其家系成员的临床特征，并完善必要的基因检测。

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