陈晓婕 韩晴
【摘要】 妊娠期高血压疾病作为妊娠期间特有的疾病，在围生期有一定的发病率，其可引起胎儿围生期死亡。目前国内外关于妊娠期高血压疾病的研究，从病因学、遗传学与分子生物学上都有一定进展，大量研究表明，妊娠期高血压疾病存在易感基因，是一种多基因遗传病。本文就妊娠期高血压疾病相关基因的多态性研究进展予以综述。
【关键词】 妊娠期高血压疾病；基因多态性；易感基因；研究进展
Progress in genetic polymorphism association of hypertension during pregnancy
Chen Xiaojie Han Qing The Zhangpu County Hospital，Zhangpu，Fujian 363200；2 The Maternity and Child Health Hospital of Fujian Province，Fuzhou，Fujian 350000
【Abstract】 Hypertensive disorders complicating pregnancy are the main causes of morbidity and mortality during pregnancy and perinatal period. At present， there has been some progress in the etiology， genetics and molecular biology of hypertension during pregnancy. A large number of studies have shown that hypertensive disorders complicating pregnancy has susceptibility genes， which is a kind of polygenic genetic disease. This article reviews the polymorphisms of genes associated with hypertension during pregnancy.
【Key Words】 Hypertensive disorders；Polymorphisms of genes；Susceptibility genes；Research progress
中图分类号：R714.24+4 文献标识码：A 文章编号：1672-1721（2023）02-0111-03
DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.036
妊娠期高血压疾病主要发生在妊娠20周以后，病情严重者可出现多器官功能衰竭、脑血管意外等，甚至导致死亡，也是围生儿死亡的主要原因，因此其预防和治疗尤为重要。妊娠期高血压疾病的病因和发病机制至今尚未阐明，而随着遗传学和分子生物学的发展，发现妊娠期高血压疾病存在易感基因，是一种多基因遗传病，且存在家族聚集性，表明该病与遗传因素存在相关性。现将近年来妊娠期高血压疾病相关基因的多态性研究进展综述如下。
1 一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）
一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）在人体分布广，因调节一氧化氮（NO）的生成，所以能在人体血压调节中起到作用，其本身存在三种同工酶，其中内皮型NOS在妊娠时由胎盘合体滋养细胞和胎盘、脐血管内皮细胞合成。孕妇循环系统对扩血管物质敏感，妊娠期高血压患者N一氧化氮的生成减少，而一氧化氮对血管的收缩与舒张有一定影响。编码eNOS蛋白的基因位于人类染色体7q35-36，eNOS蛋白易于298Asp-299Pro处断裂，使一氧化氮合酶的活性降低，一氧化氮的生成也随之减少，影响其舒张血管的功能，引起血压升高。eNOS 基因作为心血管疾病的易感基因位点，其多态性本身与多种心血管疾病存在密切相关性。有研究[1]发现，eNOS基因G894T多态性与妊娠期高血压疾病相关。
2 血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）
血管紧张素本身可影响血管舒缩，也参与修复微血管损伤，而编码其转换酶蛋白的基因位于常染色体17q23上，287bp的DNA片段作为该染色体上易存在或丢失的片段，导致该基因存在多态性，形成ⅠⅠ、ID和DD三种基因型。由于基因片段的差异，使得ACE的活性存在不同。ACE本身还可影响PG12、PGEZ的合成，这两种分子具有舒张血管作用，血管紧张素转换酶活性及生成量增加，则降低PG12、PGEZ的生成，引起血管收缩，进而引起血压升高，造成胎盘局部缺血坏死、血流阻力增加、蛋白尿等。Erich Cosmilz等[2]研究显示子痫前期孕妇ACE的活性明显比正常孕妇高。有研究[3]提示ACE基因的I/D多态性与妊娠期高血压疾病的发生有关。
血管紧张素Ⅱ 1型受体（AT1R）编码基因定位在3号染色体。该基因上1166位点A→C突变与人类原发性高血压有一定的相关性。刘红阁[4]研究发现AT1R水平与子痫前期患者病情发展有一定相关性，血浆AngⅡ和AT1R浓度水平有利于预测妊娠期高血压疾病的病情进展。国内相关研究[5]将AT1R基因的1166等位基因与醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344T/C突变位点基因型联合分析，也表明肾素-血管紧张素系统的相关基因多态性与妊娠期高血压疾病相关。
3 脂蛋白相关基因（LP-PLA2、载脂蛋白基因）
脂蛋白相关基因包括LP-PLA2、载脂蛋白基因等。LP-PLA2又称为血小板活化因子乙酰水解酶，可通过水解内膜上的氧化卵磷脂，导致血管内皮细胞损伤，编码基因位于染色体6p21.2-p12。LP-PLA2在血液中以脂蛋白结合颗粒的形式存在，研究[6]表明LP-PLA2基因R92H多态性与子痫前期的发生相关，而其中等位基因H携带者所表达的LP-PLA2活性显着升高，造成血管内皮损伤，可引起妊娠期高血压。
载脂蛋白的基因多态性也和妊娠期高血压疾病存在相关性。目前从人体血浆中分离出的载脂蛋白达到20多种，且每类均有若干亚型。Apo-A对血浆甘油三酯水平起决定作用，可降低血浆甘油三酯。徐丽南等[7]研究发现重度子痫前期的患者在妊娠16～20周存在Apo-A5基因下调现象。载脂蛋白B作为低密度脂蛋白中含量最多的蛋白质，能够平衡肝脏内外细胞表面低密度脂蛋白胆固醇受体和血浆低密度脂蛋白胆固醇。而载脂蛋白C作为血浆中一组水溶性的低分子量蛋白质，参与脂蛋白代谢调节，其含量或结构异常都将抑制富含甘油三酯脂蛋白的水解，导致高甘油三酯血症。
Apo-C3是Apo-C族中含量最丰富的一类，Apo-C3基因多态性可能增加妊娠期高血压疾病的发生率。载脂蛋白E主要存在于血浆乳糜微粒、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，可调节脂代谢。Apo-E2主要是降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇的血浆浓度，升高高密度脂蛋白胆固醇浓度，Apo-E基因早已被认为是血脂异常的标志之一。Apo-E有3个主要等位基因（即ε2、ε3、ε4），编码的3种异构体（即Apo-E2、E3、E4），形成6种表型（即ApoE2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4、E4/4）。载脂蛋白E基因（apo-E）参与了胆固醇的转运和代谢，同时与高密度脂蛋白的形成有关。Apo-E基因多态性与子痫前期发生也存在相关性。
4 凝血系统相关基因
随着妊娠期疾病的研究深入，凝血功能异常与妊娠期高血压疾病的相关性研究也引起人们的重视。而目前研究较多的与妊娠期高血压疾病相关的凝血系统基因包括凝血因子Ⅴ基因、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因、凝血酶原基因、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）基因。
凝血因子Ⅴ基因G1691A变异使体内凝血功能出现异常，较易形成血栓。FⅤG1691A基因型，外显子基因核苷酸序列第1691位置上鸟嘌呤被腺嘌呤替代，研究[8]发现凝血因子Ⅴ基因突变与APC（活化蛋白C）抵抗、妊娠期高血压疾病存在正相关关系，尤其在重度子痫前期以及HELLP综合征孕妇中存在较高的FⅤLeiden突变率。
凝血酶原基因编码于11号染色体11p11～q12片段上，有研究通过对凝血酶原基因和凝血因子Ⅴ基因联合基因分析[9]，提示胎盘凝血酶原基因G20210A与凝血因子Ⅴ基因G1691A存在多态性可能与妊娠期高血压疾病的进展有关。
人类PAI-1基因（纤溶酶原激活物抑制剂-1基因）位于第7号染色体q21.3～q22，长约12.2 kb，有9个外显子和8个内含子。Yamada等[10]研究认为PAI-14G/5G基因型是妊娠期高血压疾病发病的高危因素之一。
人类亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因编码于染色体1p36.3，而5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）还参与了同型半胱胺酸（HCV）的代谢，该基因的突变，改变相关酶活性，造成患者血中同型半胱胺酸水平受到影响。妊娠期高血压疾病患者病情的发生和发展过程，常伴有同型半胱胺酸不同水平升高，其作为半胱氨酸及蛋氨酸代谢的中间产物，甲基化过程中一种所需的酶即为MTHFR基因编码的产物。而高同型半胱胺酸血症与妊娠期高血压疾病的发生具有相关性，常见的点突变类型：C677T点突变、A1298C点突变。何丽梅等[11]研究发现MTHFR 677T/T纯合子与先兆子痫的发生有显着相关性。通过对MTHFR基因C677T多态性筛选，在孕前或孕早期对突变基因型女性进行干预，可以降低重度子痫前期的发病风险。
5 TNF-α（tumor necrosis factor-α）的基因多态性
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是从血清中提取出的一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在妊娠期高血压疾病的发病机制中有重要的作用，TNF-α前体由233个氨基酸组成，作为一种炎症介质和免疫调节因子，它不仅参与血管内皮损伤，还可以促进炎性细胞聚集和递质释放。高水平的 TNF-α可损伤血管内皮细胞，引起动脉痉挛，导致妊娠期高血压疾病的发生或发展。TNF-α损伤的血管内皮细胞又能引起 TNF-α释放增加，再次损伤血管内皮细胞。妊娠期高血压患者的血清中 TNF-α含量高于正常妊娠女性，妊娠期高血压疾病患者体内可存在明显的血管内皮损害，使单核细胞和巨噬细胞活性增强，增加巨噬细胞合成和释放肿瘤坏死因子-α，血浆中 TNF-α水平增高又促进 IL-6 释放增加。
编码肿瘤坏死因子的基因位于6号染色体的主要组织相容性复合物中，妊娠期高血压疾病患者的血管内皮损伤发生后会造成炎性细胞激活，TNF-α大量生成。因TNF-α及其受体基因表达频率增加，妊娠期高血压疾病患者体内肿瘤坏死因子增多，导致血管内皮损伤；肿瘤坏死因子及其受体也具有多态性，且存在双等位基因，肿瘤坏死因子-α是妊娠期高血压疾病在肿瘤坏死因子多态性研究中的热点。妊娠期女性体内及胎盘所产生的炎性因子，包括TNF-α，能够通过胎盘进入胎儿体内，并一直持续到胎儿出生以后。而TNF-α基因G308A的A等位基因为妊娠期高血压疾病患者易感基因。
6 人类白细胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G）
妊娠本身是一种孕妇与胎儿之间免疫应答和免疫耐受平衡的过程，而携带父源性基因的胎儿未被母体所排斥，可见母体对胎儿的免疫耐受具有重要作用。人类白细胞抗原（HLA）G为一组基因群的总称，HLA-G在胎盘和蜕膜细胞上合成，在侵入子宫蜕膜的绒毛外滋养细胞中具有高表达，且HLA-G可进入母体血液系统。HLA-G系统是人类第６号染色体上的一组基因，主要分类有三类，包括HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。非经典HLA-I类分子包括HLA-E、F、G，而HLA-G与妊娠有密切联系。
人类白细胞抗原G的表达可以影响母体免疫调节功能，主要是在机体中发挥免疫抑制作用。人类白细胞抗原G本身具有抑制红细胞生成及血管形成的作用，可以抑制红细胞生成、血管内皮细胞增殖及毛细血管形成。ｓHLA-G通过抑制NK细胞的杀伤活性、诱导HLA-E分子的表达、诱导Ｔ淋巴细胞的免疫偏离、结合CD8分子和诱导Fas/sFasl介导的CD8+Ｔ淋巴细胞免疫凋亡、胞啃机制产生HLA-G pos免疫细胞，从而参与患者机体的免疫耐受。人类白细胞抗原G在胎儿组织中水平较低，但可以在滋养细胞中有较多表达，诱导母体的NK细胞识别不出表达了此抗原的滋养细胞。胎儿、胎盘可因此躲避母体的免疫识别，但其表达本身具有一定限制性。HLA-G本身也参与机体子宫螺旋动脉的重铸，从而建立母体与胎儿之间的血液循环系统，因此人类白细胞抗原G被认为是一种免疫耐受分子，通过诱导母体与胎儿界面免疫耐受维持机体正常妊娠，人类白细胞抗原G表达异常将会导致病理性妊娠，引起妊娠期相关疾病。而免疫系统的过度激活可导致滋养细胞受累，胎盘浅着床，造成胎盘缺血缺氧，最终导致子痫前期的发生。
随着妊娠期高血压疾病在基因及分子机制上研究越来越深入，基因多态性与妊娠期高血压疾病的相关性也得到越来越多国内外学者的关注。而随着基因检测技术的更新发展，国内外的研究结果也存在一定分歧。基因的多态性本身存在样本量、地域、人种等的区别，甚至有些基因本身不存在突变，但其表达活性也可出现差异。通过对基因多态性与HDCP相关性的研究，妊娠期高血压疾病的预测和诊断也有了新的方法，或许将来会改变产前检查方案及诊疗方式，降低对母儿的危害性。
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（收稿日期：2022-10-12）
