陈凯飞 谢柏胜 杨勇* 包彬楠 李思瑶

作者单位：310000 浙江中医药大学附属杭州市中医院

1 病例资料

患者，男，17岁，学生，以“胸闷气急7天”为主诉入院。当地医院B超示：左侧胸腔大量积液。入院查体：全身浅表淋巴结未及肿大，右肺呼吸音清，左肺呼吸音偏低，未闻及明显干湿性啰音，心率101次/分，腹平软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常，肝脾肋下未及，未及移动性浊音，双肾区叩击痛阴性，双下肢不肿。入院后辅助检查：肿瘤标志物，糖类抗原125 211 U/mL，神经元特异性烯醇化酶（NSE）208.9 U/mL；胸腔穿刺引流，胸水红色，浑浊，李凡他试验弱阳性，白细胞95×106/L；胸腹水，糖4.47 mmoL/L，蛋白52 g/L，乳酸脱氢酶1723 U/L，淀粉酶36 U/L，腺苷脱氨酶 11.00 U/L；支气管镜提示支气管炎症性改变；胸部增强CT示，左侧胸腔巨大占位，伴左侧大量积液，考虑胸膜来源恶性肿瘤；左肺穿刺活检标本病理结果提示，小细胞恶性肿瘤伴较多坏死，倾向Ewing肉瘤；免疫组化，S100-、CD56+、NSE+、CgA-、CD99+、Vim+、CK-、TTF-1-、Des-、CD45提示有个别淋巴细胞，CD20及CD79a-示有个别B淋巴细胞、CD3及CD45RO-示有个别T淋巴细胞，TIA-1-、LMP-1-、P53阳性增强、Ki-67+/60%、倾向Ewing肉瘤/PNET。肺部增强CT示，左侧胸腔内见团块状软组织密度影，形态规则，最大直径约12.2 cm，与胸膜分界不清，左侧胸膜另见多发小结节状凸起，增强扫描见强化改变，左侧胸腔见大量液性密度影，左肺明显受压膨胀不全；PET-CT示，左侧胸腔巨大软组织肿瘤或肉瘤可能性大，左上肺和下肺外压性肺不张，左侧胸腔积液，两侧肺门和纵膈主块伴左侧脏层和壁层胸膜多发结节，PDG代谢异常增高，考虑胸膜起源恶性肿瘤，胸膜间动脉弓旁小淋巴结，FDG代谢未见异常增高，考虑炎性淋巴结。穿刺活检病理示：Ewing肉瘤，肿瘤细胞呈小圆形或短梭形，核大深染，胞质少，呈结节状，伴有凝固坏死。患者于外院行VDC/E（硼替佐米、地塞米松、环磷酰胺/依托泊苷）引导期化学治疗8次，达部分缓解。2019年9月30日在全麻下行胸腔镜手术，左胸腔肿瘤全切除，10月2日经左侧肋膜局部放射治疗4，500 cGy/25日加上主要肿瘤剂量加强至5，080 cGy/28日（11月6日至12月6日），放射治疗期间同时配合VDC化疗 1次（10月16日）及IE 2次（11月1日及11月22日），接续辅助性化疗IE 2次（2019年12月16日及2020年1月6日），后患者暂停治疗，居家休息。半年后电话随访，家属告知患者肿瘤再次复发，目前于当地医院行综合治疗，具体治疗方案未能获悉。

2 讨论

尤文肉瘤肿瘤家族（ESFT）是一组小圆细胞肿瘤的名称，包含尤文肉瘤（ES）、骨外尤文肉瘤（EES）和原始神经外胚层瘤（PNT）三种，三者的免疫组化有相似特征，目前研究普遍认为它们同源于神经外胚叶，只是分化方向不同。绝大多数ESFT患者含有特征性的染色体易位，最多见的易位是 t（11；22）（q24；q12），其编码融合蛋白EWS/FLI1 是ESFT 发生、发展的主要因素［1］。尤文家族肿瘤好发于青少年，20岁左右的发病率最高，以男性多见［2］，而骨外尤文肉瘤的发病率极低，约占所有肉瘤的1%。胸腔内原发骨外尤文肉瘤则更是少见，该病具有侵袭性强、确诊难度大、恶性程度高、肿块生长速度快、远处转移频繁、复发率高、预后差等特点。本例患者经综合治疗后半年即复发，可见骨外尤文肉瘤恶性程度之高。

2.1 诊断 胸腔内原发骨外尤文肉瘤的早期临床诊断非常困难，由于缺乏足够的临床及病理诊断经验，常最终导致误诊或漏诊。本瘤需结合病理检查、免疫组化及细胞遗传学和分子遗传学才能明确诊断。

2.1.1 临床表现 胸腔内原发骨外尤文肉瘤患者的早期症状不明显，会以刺激性咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛等非特异性症状为首发症状，临床表现与肿瘤部位、大小、发展阶段、有无并发症或转移有密切关系。若肿块较大，引起的占位效应可波及胸膜，导致胸腔积液，引起胸背部不适，可伴随呼吸困难、乏力等症状［3-6］。本瘤还可转移至其他器官系统，累及部位出现相应的症状和体征。

2.1.2 辅助检查 部分研究发现，骨外尤文肉瘤患者肿瘤标志物中NSE及LDH可增高［7］，本例患者便是如此。张林林等［8］报道的7例原发于肾脏的尤文家族肉瘤病例中，仅有2例患者的LDH升高，故认为LDH升高对尤文肉瘤的诊断没有特异性。所以在临床诊疗中遇到年轻患者表现为胸腔内大肿块而无明显的原发性胸外疾病时，应将尤文氏肉瘤作为鉴别诊断之一［9］。CT下本瘤多表现为胸腔内软组织密度肿块影，肿块大小1.5 cm～9 cm不等，较大的肿物基底较宽，边缘大部分清晰光滑，少见毛刺，内部密度多不均，可含液化坏死灶，可侵袭临近胸壁、破坏临近肋骨，可见肿物与临近胸壁呈斑片状融合。肿物也可侵袭临近的肺动脉或肺静脉，甚至沿着叶间裂跨叶种植，累及邻近肺叶。常见淋巴结转移，CT下可见相应转移部位的肿大淋巴结。CT检查对于后续治疗方案及手术方式的选择具有指导意义。

2.1.3 病理检查 穿刺活检或术后病理组织检查大多显示肿瘤细胞呈卵圆形，弥漫性排列，大小较为一致，核仁细小不明显，间质血管丰富，染色质呈颗粒状，呈不规则或巢状分布，部分细胞存在异型性。在所查文献中，所有标本免疫组化中的CD99均呈阳性表达，FLI-1蛋白的高表达对于尤文肉瘤也有重大的参考价值。张林林等［8］报道的原发于肾脏的尤文家族肉瘤的病例中，所有患者的FLI-1表达均为阳性。此外，NF、Syn、NSE高表达也可作为诊断尤文肉瘤的相对特异性指标。综合文献报道，对于有穿刺适应症的病例，提倡尽早采取必要的有创检查，尽早获取精确的病理诊断，可有效降低误诊率，帮助患者获得及时、有效的治疗，也可提升预后。目前，尤文肉瘤还没有类似其他恶性肿瘤完整明确的TNM分期体系，现有的分期一般根据患者有无出现转移分为局限期和广泛期［10］。

2.2 治疗 尤文肉瘤治疗首选以手术治疗为主的综合治疗方案，包括术前新辅助化疗，术后辅以化疗、放疗、靶向药物治疗及上述各方案的联合应用。若条件尚允许，对于难以手术完全切除的病灶，推荐在手术前采用新辅助化疗的手段，消除微小病灶，缩小局部肿物的大小，同时尽可能明确原发肿瘤的边界，使病理标本获得阴性边缘的几率增加。术后继续辅以化疗，尤文肉瘤首选化疗方案为CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）方案和IE（异环磷酰胺、依托泊苷）方案［11］。化疗一般需要28～49周，具体化疗周期及化疗次数取决于化疗方案、单次化疗剂量和患者的身体状况，并同时进行常规的定期随访［12］。但具有远处转移的患者即使进行大剂量化疗并进行干细胞再灌，其长期治愈率仍不到30%［13］。对于病理标本显示切缘仍为阳性的患者，若有可能，应再次进行外科手术，将残留的肿瘤组织进一步切除。岳振营等［5］报道的1例肺原发性尤文肉瘤，患者确诊胸腔内原发骨外尤文肉瘤并多发淋巴结转移，因患者肿瘤巨大且靠近肺门无法通过手术切除，确诊后进行了2个月的化疗，该病例的近期疗效尚可，目前仍在随访中。

尤文肉瘤对放疗较为敏感，局限性的尤文肉瘤，尤其是无法手术完全切除肿瘤的患者和无法化疗或化疗疗效不佳的患者，放疗可以作为联合方案的治疗手段之一。随着科学技术的发展，现已涌现出各种新型的放疗材料及技术，在一项包含34例尤文肉瘤病例的研究中，采取术中电子束放疗的方法取得了较好的效果，其5年肿物局部控制率、无事件生存率和总生存率分别达到74%、57%、68%［14］。近年来，国内外的医者逐渐将靶向药物应用于尤文肉瘤患者的治疗，其对正常组织的影响较小，研究热点主要集中在EWS/FLI1，然而其近远期效果仍需进一步的研究来论证。而综合治疗的5年生存率可达60%～70%，较单一治疗方案的患者有明显提升［15］。彭柔君等［10］所做的92例初治尤文氏肉瘤家族肿瘤综合治疗疗效和生存分析指出，综合治疗可明显改善局限期尤文肉瘤患者的近期疗效和远期生存时间，但伴有转移的尤文肉瘤患者的生存率仍处于较低的水平。

3 结语

综上，胸腔内原发骨外尤文肉瘤具有诊断难、病程短、进展速度快、恶性程度高、病死率高、易复发转移、预后差等特点。随着社会生活水平以及医学技术水平的提升，本类肿瘤患者的远期生存状况较前虽已有明显提升，但仍旧处于较低水平，如何进一步提升尤文肉瘤患者的早期诊出率，提升患者的近期疗效和远期生存时间，仍然是医学界面临的一大难题，亟待进一步的医学研究。