宋晓洁 王厚清 许 铁

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的可以预防和治疗的疾病，是以持续的气流受限为特征，伴有呼吸道症状，以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征[1]。据世界卫生组织估计，目前现有6500万人患有中度至重度的COPD，每年有超过300万人死于COPD，相当于全球死亡人数的5%，是目前全球第4大死亡原因，到2020年COPD将成为第3大死因，且具有高疾病负担和高社会成本特点[2]。AECOPD是发达国家门急诊就诊及住院治疗的主要原因之一，容易并发其他系统的疾病，使住院时间延长、病情加重、病死率增加。COPD 是一种全身性疾病，以缺氧和慢性炎症为特点，这些会继发性引起一系列肺外并发症，如呼吸衰竭、肺源性心脏病、胃溃疡、睡眠呼吸障碍等，其中，急性心力衰竭和肠黏膜屏障损害也是其并发症之一。研究显示，约 30%稳定期 COPD 患者有不同程度的心力衰竭，30%急性心力衰竭患者合并COPD[3，4]。70%的COPD患者存在系统炎症，其中16%的患者存在持续炎症，而持续性炎症使COPD患者病情出现恶化，从而增加并发症发生率及病死率[5]。相关研究表明，COPD的大鼠肠组织存在显着炎症，说明COPD大鼠可能存在肠黏膜屏障损伤[6]。COPD患者在休息时肠道通透性会发生改变，对于AECOPD患者，除了肠道通透性增加外，还会导致肠上皮细胞损伤，因此，肠黏膜屏障损伤被视为AECOPD肺外系统的新的组成部分[6,7]。

近年来，肠道在心力衰竭(heart failure, HF)病理生理学中的作用开始引起人们越来越多的关注。一方面，HF患者急性失代偿期间血浆内毒素水平升高，但HF治疗后血浆内毒素水平正常化[8,9]。另一方面，在急性失代偿期间，肝静脉血中的内毒素水平也显着高于左心室，这表明内毒素确实可以从肠道进入体循环。心力衰竭患者可能存在肠黏膜屏障损害。但目前关于AECOPD合并急性心力衰竭患者肠黏膜屏障功能变化的相关研究尚少。

对象与方法

1.研究对象:本研究经徐州医科大学附属医院伦理学委员会通过(伦理学号：XYFY2018-KL071-01)，按AECOPD诊断标准，选择2018年2～12月在笔者医院呼吸科住院的AECOPD患者105例，根据是否存在急性心力衰竭，分为心力衰竭组(52例)和对照组(非心力衰竭组，53例)。纳入标准：年龄>40岁；符合GOLD 2017年AECOPD诊治指南中的诊断标准及中国急性心力衰竭诊治指南[2，10]。排除标准：①同时患有其他器官感染、严重脑血管疾病、肾脏疾病、肠道疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、精神障碍患者；②肺栓塞、气胸、胸膜炎或主要潜在的呼吸道疾病；③有潜在的其他需治疗呼吸系统疾病如哮喘、硅沉着病、肺癌、肺结核等；④住院时间不足3天；⑤妊娠或哺乳期女性。

2.方法：对照组所有的患者均予以氧疗、抗感染、解痉平喘、补液等对症治疗，心力衰竭组予以上述治疗外，加用强心利尿等治疗。两组患者入院后第1天和第4天分别抽取空腹血，检测血清D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)、中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)、高敏 C 反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)变化，评价肠黏膜屏障功能与患者感染程度关系，对病情严重程度进行评估。

3.血样收集及标本检测：受试者均在入组后24h内空腹采静脉血5ml，抗凝，室温下静置30min，4000r/min离心5min，取上层血清-80℃冰箱保存，采用分光光度法(美国罗氏全自动生化分析仪，Cobas-c-701)检测血清DAO含量，采用分光光度法(深圳雷杜酶标分析仪：RaytoRT-6100)检测血清D-乳酸含量；试剂盒分别由南京建成生物公司和江莱生物公司提供；检测严格由专人操作并指控，标本处理、测定及含量计算均严格按照试剂盒说明书进行。血常规、hs-CRP、PCT、NT-proBNP送至笔者医院检验科检测。

结 果

1.两组患者基线资料比较:两组患者性别、年龄、病程、肺活量(forced vital capacity，FVC)实测值/预计值、第1秒用力呼气量(forced expiratory volume 1 second，FEV1)/肺活量、第1秒用力呼气量实测值/预计值(FEV1实/预)、残气量(residual volume，RV)/肺总量(total lung capacity，TLC)、一口气呼吸法测量肺一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLCOSB)实/预比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，两组患者基线资料具有可比性。对照组左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)明显高于心力衰竭组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.两组患者治疗前后临床指标比较：心力衰竭组治疗前NLR、DAO、D-乳酸、hs-CRP、PCT、NT-proBNP均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。心力衰竭组治疗后NLR、DAO、D-乳酸、hs-CRP、PCT、NT-proBNP较治疗前显着下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后NLR、DAO、D-乳酸、hs-CRP、PCT、NT-proBNP较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。心力衰竭组ΔNLR、ΔDAO、ΔD-乳酸、Δhs-CRP、ΔPCT、ΔNT-proBNP均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者治疗前后临床指标比较

3.相关分析:DAO与hs-CRP、NLR之间均存在显着正相关(rs>0,P<0.05)，D-乳酸与hs-CRP、NLR之间均呈显着正相关(rs>0,P<0.05)。BNP与PCT、NLR之间呈显着正相关。相关分析结果详见表3、表4。

表3 DAO、D-乳酸与hs-CRP、NLR的相关性分析

表4 NT-proBNP与PCT、NLR的相关性分析

讨 论

在AECOPD的患者中，经常合并其他疾病，心力衰竭和呼吸衰竭最为常见，严重时危及生命，影响患者预后。因此，及时辨别患者病情严重程度极其重要。

降钙素原(procalcitonin，PCT)和高敏C反应蛋白 (high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP)作为炎性反应因子,在 AECOPD和急性心力衰竭的患者血清中也有明显升高[11～13]。本研究结果显示，与单纯AECOPD患者比较，AECOPD合并急性心力衰竭组的PCT与hs-CRP升高更为明显，考虑AECOPD合并急性心力衰竭组感染可能更加严重，反映病情更重。近年来，相关研究表明炎性机制可能在慢性HF的发展和进展中起重要作用。白细胞计数及其分类是心血管疾病的传统炎性标志物，1983年Bass等[14]首次提出中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)可以作为炎性标志物，Horne等[15]提出，与单独的白细胞、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数比较，NLR对心血管疾病有更高的预测价值。NLR 综合了中性粒细胞及淋巴细胞两种不同的免疫途径，是更强有力的复合型炎性标志物。本研究发现，与单纯AECOPD组比较，AECOPD合并急性心力衰竭组在白细胞、中性粒细胞方面，差异无统计学意义，但两组NLR比较差异有统计学意义，心力衰竭组NLR明显高于对照组，考虑心力衰竭组炎症更重，病情更重。综上表明，炎性因子参与AECOPD和急性心力衰竭疾病发展，并且起到重要作用。

NT-proBNP是急性心力衰竭的生物学标志物，对急性心力衰竭的诊断有较高的敏感度和特异性，但其与炎症相关性研究甚少。本研究发现，AECOPD合并急性心力衰竭组BNP明显高于对照组，说明NT-proBNP是急性心力衰竭强有力的标志物，且和PCT、NLR呈正相关，表明NT-proBNP可能与炎症相关，但需要进一步研究证实。

近年来，肠黏膜屏障功能已成为判断危重患者预后的一个重要标志。肠黏膜屏障主要由上皮细胞和细胞内连接组成，其中紧密连接起着最重要的作用。紧密连接由紧密连接蛋白组成，包括跨膜蛋白和细胞内支架蛋白[16]。相关研究表明，促炎细胞因子(NLR)可以降低紧密连接蛋白的表达，诱导上皮细胞的凋亡，并因此导致肠黏膜屏障的通透性增加[17]。已有相关实验证实血清D-乳酸和DAO可作为急性肠黏膜损害诊断的标志物，两者增高提示存在肠黏膜屏障的破坏[18]。临床研究证实，老年重症COPD患者存在严重肠黏膜屏障功能损伤，且肠黏膜屏障功能损害程度与患者的病情严重性及预后密切相关[19]。Kamo等[20]通过16S核糖体RNA基因测序对来自HF患者的粪便样品进行检测，发现心力衰竭患者粪便中存在较大量的致病菌，包括沙门菌、弯曲杆菌、志贺菌等。考虑心力衰竭与肠道微生物菌群失调有关，肠道菌群失调引起肠黏膜屏障功能损伤。肠道微生物衍生代谢物的这种不平衡以及肠道上皮功能障碍可能导致心力衰竭患者的心脏功能障碍、炎症、营养不良和其他疾病[21]。本研究发现，与单纯AECOPD组比较，AECOPD合并急性心力衰竭组D-乳酸和DAO明显升高，表明肠黏膜屏障损害更重，并且心力衰竭组感染指标更高，NLR与D-乳酸和DAO呈显着正相关，hs-CRP与D-乳酸和DAO呈显着正相关，证实了炎症是在肠黏膜损害的重要机制之一,并且肠黏膜屏障和病情严重程度密切相关。

究其原因，AECOPD患者可出现严重的缺氧、呼吸性酸中毒，导致胃肠道淤血水肿，使肠黏膜通透性增加，容易发生细菌及内毒素移位，造成体内持续的异常炎性反应，加重肠黏膜屏障功能损害。急性心力衰竭患者心脏收缩力减弱，心排出量减少，组织缺氧，胃肠黏膜充血水肿，肠黏膜通透性增加，导致细菌来源的内毒素跨肠道上皮屏障转运，从而导致肠黏膜屏障损害[22]。综上所述，与单纯AECOPD患者比较，AECOPD合并急性心力衰竭患者，肠黏膜屏障存在严重损害，且和感染密切相关，经过积极抗感染治疗后，感染指标较前明显下降，肠黏膜屏障得到相应的恢复，提示肠黏膜屏障损害程度和感染密切相关。因此，积极控制炎性反应，可能会减轻肠黏膜屏障损伤程度，从而减少全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的发生。当患者病情严重时，特别是感染严重时，肠黏膜屏障常存在一定损害，肠黏膜屏障是反映患者疾病严重程度的指标之一。因此，积极抗感染治疗不仅控制了患者炎性反应，还能改善患者的肠黏膜屏障功能，改善患者的全身状况，对疾病的转归有重大意义。观察肠黏膜功能可以观察患者对治疗的反应，从而评估疗效，对临床治疗方案制定和调整有很大的指导意义。