不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清sOX40L、MMP-9的影响

王林军

不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清sOX40L、MMP-9的影响

王林军

目的 探讨不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征（ACS）患者血清可溶性OX40配体（sOX40L）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的影响。方法选择ACS患者60例，健康对照组20例。随机将ACS患者分为20 mg瑞舒伐他汀治疗组（20 mg组）30例和10 mg瑞舒伐他汀治疗组（10 mg组）30例，比较治疗前后各组间血清sOX40L、MMP-9的水平变化。结果治疗前2个治疗组血清sOX40L、MMP-9水平高于对照组（P＜0.01）。瑞舒伐他汀治疗2周后，2个治疗组患者血清sOX40L、MMP-9水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），其中20 mg组较10 mg组降低更为明显（P＜0.05），但2组仍高于对照组（P＜0.01）。结论ACS患者早期使用较大剂量瑞舒伐他汀可明显减少冠状动脉粥样斑块基质成分的降解和炎症反应，从而起到稳定动脉粥样硬化斑块，改善ACS患者预后的作用。

瑞舒伐他汀；冠状动脉疾病；基质金属蛋白酶9；可溶性OX40配体

急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉不稳定斑块破裂、继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。炎症及细胞外基质（ECM）的代谢在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中扮演重要角色。可溶性OX40配体（sOX40L）是一种炎症指标，可促进CD4+T细胞的活化、增殖及迁移，导致动脉粥样硬化斑块的不稳定[1]。基质金属蛋白酶9（MMP-9）可特异性地降解胶原蛋白和基底膜，在斑块基质成分的降解中发挥主要作用[2]。瑞舒伐他汀（rosuvastatin）具有降低血脂、抑制炎症递质的释放和抑制动脉粥样硬化斑块形成的作用，且较其他他汀类的作用更强[3]。本研究使用不同剂量瑞舒伐他汀治疗ACS患者，通过检测血清sOX40L、MMP-9的水平的变化，比较不同剂量瑞舒伐他汀对ACS患者炎症反应及稳定斑块作用的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年3月—2013年5月间在我院心血管病科住院的ACS患者60例，男27例，女33例，平均年龄（66.4±9.5）岁，均符合中华医学会心血管病分会提出的ACS诊断标准。排除合并高血压、脑卒中、严重肝肾功能不全、糖尿病、恶性肿瘤、手术后3个月之内、感染性疾病等患者。使用SPSS19.0统计软件的随机数生成器将ACS患者随机分为10 mg瑞舒伐他汀治疗组（10 mg组）和20 mg瑞舒伐他汀治疗组（20 mg组）各30例。20 mg组男14例，女16例，平均（66.1±10.2）岁，10 mg组男13例，女17例，平均（66.7±8.9）岁，收集同期在我院体检正常的健康者20例作为对照组，其中男9例，女11例，平均年龄（64.5±8.4）岁。所有受试者2个月内未服任何调脂药物。各组研究对象的年龄（F=0.336）、性别（χ2=0.067）、体质指数（23.9±2.3 vs 23.5±2.4 vs 23.0±2.1，F=0.808）、吸烟构成比（12/30 vs 13/30 vs 7/20，χ2= 0.347）等基线资料比较差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2个治疗组患者均给予吸氧、抗血小板聚集、抗凝、扩张冠脉血管、调脂等治疗。10 mg组、20 mg组分别口服瑞舒伐他汀10 mg/d和20 mg/d，2组均服药2周。均不使用其他降脂、抗感染、抗氧化药物。对照组不服用任何药物。

1.2.2 标本的采集 2个治疗组入院患者分别在入院24 h内及2周后采集晨起空腹肘正中静脉血2 mL，常温下1 500 r/min离心15 min，取血清，标本-70℃冰箱保存待测。空白对照组于入选后相同时间采集空腹肘正中静脉血2 mL，保存方法同上。

1.2.3 血清sOX40L、MMP-9测定 采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清sOX40L、MMP-9水平。人sOX40L试剂盒购自上海朗顿生物技术有限公司，MMP-9试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。严格按说明书进行操作。

1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料用±s表示，组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用SNK-q检验，同一组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以例（％）表示，组间比较行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前，20 mg和10 mg组sOX40L、MMP-9均高于对照组，2个治疗组间差异无统计学意义。治疗2周后，10 mg组和20 mg组sOX40L、MMP-9均较治疗前降低（均P＜0.01），但2个治疗组仍高于对照组；20 mg组sOX40L、MMP-9低于10 mg组。治疗前后，对照组sOX40L、MMP-9差异无统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of sOX40L and MMP-9 concentrations before and after treatment between three groups表1 3组治疗前后sOX40L、MMP-9的比较

3 讨论

3.1 瑞舒伐他汀的作用及在ACS的应用进展 瑞舒伐他汀是新一代他汀类药物，与同类药物相比能更有效地降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇，同时降低胆固醇、载脂蛋白B，并且显着增加高密度脂蛋白胆固醇。不仅如此，瑞舒伐他汀还具有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用，这些非降脂作用在冠心病的防治中占有重要地位[4]。2011年欧洲心脏病学会关于ACS患者他汀类药物使用的指南推荐，ACS患者无论基线胆固醇水平高低，均应于入院后早期并持续大剂量使用他汀治疗[5]。

3.2 OX40L致ACS斑块不稳定 OX40L是一种较新的炎症指标，与动脉粥样硬化关系密切。OX40L 系OX40的配体，属肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，为Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的抗原提呈细胞（APC）；OX40则主要表达于活化的CD4+CD28null T细胞表面。OX40与OX40L结合后，通过核因子（NF）-κB和促分裂素原活化蛋白（MAP）激酶通路使活化的CD4+CD28null T细胞诱导透膜蛋白和颗粒酶B的脱颗粒和释放，后者刺激CD4+CD28null T细胞产生炎性细胞因子γ干扰素（IFN-γ）和TNF-α，进而触发巨噬细胞的活化及基质金属蛋白酶的分泌，导致ACS冠状动脉粥样硬化斑块纤维帽的降解，斑块的不稳定和破裂[6]。

3.3 MMP-9降解斑块纤维帽 ECM是构成斑块纤维帽的主要成分，决定了斑块的稳定性。基质金属蛋白酶系（MMPs）是一族锌和钙依赖性蛋白酶，具有强大的胶原酶和（或）明胶酶活性，是降解ECM和内弹力膜最重要的酶类。MMPs能降解所有的细胞外基质中的胶原，使纤维帽变脆弱，致使动脉粥样斑块破裂[7]。研究发现，不稳定斑块尤其是斑块的肩区MMP-9蛋白及酶活性明显增加，是造成斑块不稳定并引发ACS发生的主要降解酶[8]。

3.4 较大剂量瑞舒伐他汀稳定ACS易损斑块的优越性及可能机制 本研究使用不同剂量瑞舒伐他汀治疗ACS患者2周。结果显示，治疗前ACS患者血清sOX40及MMP-9水平明显增高，使用10 mg及20 mg瑞舒伐他汀治疗均可以降低ACS患者血清中sOX40L及MMP-9水平。而20 mg与10 mg相比降低更为明显。这一结果印证了2011年欧洲心脏病学会关于ACS患者他汀类药物使用的指南推荐。靶向治疗OX40可能抑制斑块的不稳定，延缓动脉粥样硬化的进展[6]。结合本研究结果，推测瑞舒伐他汀通过抑制 OX40/OX40L表达而抑制 CD4+CD28null T细胞释放细胞毒因子，减少MMP-9的分泌，从而起到减少基质成分降解，稳定冠状动脉易损斑块的作用，且剂量越大，作用越明显。

综上，ACS患者早期使用较大剂量瑞舒伐他汀可以明显减轻炎性反应，稳定易损斑块，从而更有助于降低严重心血管事件的发生率，改善ACS患者的预后。

[1]王燃燃,彭道泉,赵水平.冠心病相关的炎症新指标OX40L[J].中华心血管病杂志,2006,34(12):1110-1112.

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[3]叶瑛,贾楠.瑞舒伐他汀的临床研究进展[J].中国新药与临床杂志,2010,29(11):813-816.

[4]Wang Z,Ge J.Managing hypercholesterolemia and preventing cardiovascular events in elderly and younger Chinese adults:focus on rosuvastatin[J].Clin Interv Aging,2014，9:1-8.doi:10.2147/CIA. S41356.

[5]Perk J,De Backer G,Gohlke H,et al.European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice(version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice(constituted by representatives of nine societies and by invited experts)[J].Eur Heart J,2012,33(13):1635-1701.doi: 10.1093/eurheartj/ehs092.

[6]Dumitriu IE,Baruah P,Finlayson CJ,et al.High levels of costimulatory receptors OX40 and 4-1BB characterize CD4+CD28null T cells in patients with acute coronary syndrome[J].Circ Res,2012,110(6): 857-869.doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.261933.

[7]Tanner RM,Lynch AI,Brophy VH,et al.Pharmacogenetic associations of MMP9 and MMP12 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension[J].PLoS One,2011,6(8):e23609.doi: 10.1371/journal.pone.0023609.

[8]Loftus IM,Naylor AR,Goodall S.Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaque.A potential role on acute plaque disruption[J].Stroke,2000,31(1):40-47.

（2013-11-14收稿 2014-04-18修回）

（本文编辑 李鹏）

Effects of Different Doses of Rosuvastatin on Serum Levels of sOX40L and MMP-9 in Patients with Acute Coronary Syndrome

WANG Linjun
Department of Cardiology,Lianyungang T.C.M.Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu 222002,China

ObjectiveTo explore effects of different doses of rosuvastatin on serum soluble OX40 ligand(sOX40L), matrix metalloproteinase-9(MMP-9)in patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsSixty patients with ACS were evenly divided into 20 mg rosuvastatin treatment group(20 mg group)and 10 mg rosuvastatin treatment group(10 mg group).Twenty healthy volunteers were randomly assigned to control group.The serum levels of sOX40L and MMP-9 were measured and analyzed before and after treatment in three groups.ResultsThe levels of sOX40L and MMP-9 before treatment were significantly higher in two treatment groups than those in control group(P＜0.01).After two-week treatment with rosuvastatin,serum levels of sOX40L and MMP-9 decreased significantly in two treatment groups compared with those of pre-treatment(P＜0.01).Moreover,the levels of sOX40L and MMP-9 were significantly lower in 20 mg group than those in 10 mg group after two-week treatment with rosuvastatin(P＜0.05).But the levels of sOX40L and MMP-9 were still higher than control group(P＜0.01).ConclusionLarger doses of rosuvastatin may decrease the degradation of extraceller matrix of coronary atherosclerotic plaque and inflammatory reaction,stabilize coronary atherosclerotic vulnerable plaque,and play an important role in improving prognosis in patients with ACS.

rosuvastatin；coronary artery disease；matrix metalloproteinase 9；soluble OX40 ligand

R543.3

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.025

南京中医药大学附属连云港市中医院心内科（邮编222002）