川崎病休克综合征的临床研究进展

阚璇，吴德静，刘戈力

川崎病（Kawasaki disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，1967年由日本学者Tomisaku Kawasaki首先报道，临床特点包括不明原因的发热超过5 d、双侧非渗出性结膜炎、唇和口腔黏膜发红、四肢末端硬性水肿、皮疹和颈部淋巴结肿大。虽然川崎病通常是自限性疾病，但是其心血管的并发症尤其是冠状动脉瘤可致心脏缺血、心肌梗死，而最终导致患儿死亡，川崎病已成为儿童继发性心脏疾病最主要的病因［1-2］。尽管川崎病临床诊断并不困难，但休克并不是川崎病常见的表现形式，川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是在诊断为川崎病的基础上发生血流动力学不稳定状态而出现低灌注的临床症状［3］。目前，KDSS并未被儿科及重症监护室医师重视，极易漏诊及误诊，最终可能出现危及患儿生命的冠状动脉损害。国内有关KDSS的研究报道不多见，现就其临床研究进展进行综述。

1 KDSS的诊断

2009年Kanegaye等［3］首先报道了KDSS，为川崎病的一种严重表现形式，KDSS是在诊断为川崎病的基础上，患儿收缩压持续低于该年龄儿童正常收缩压低值的20%或以上，或合并组织低灌注的临床征象，需扩容处理或依靠血管活性药物才能维持血压在正常范围。KDSS多发生在川崎病急性期早期，有报道KDSS的休克发生时间为发热后（5.5±2.1）d［4］，发热不足5 d已经可能出现休克症状，因此川崎病患儿在临床症状不典型或尚未出现冠状动脉损害时确诊KDSS均较困难，容易被儿科医生误诊，常常被诊断为低血压、感染性休克、脓毒症等［5］，导致未能及时予以静脉注射丙种球蛋白（IVIG），延误治疗，增加了潜在的危及生命的冠状动脉损害的发生风险。

2 KDSS的临床特点

发生KDSS的患儿有以下临床特点：与川崎病多发生于男性不同，KDSS女性多见；平均发病年龄大于未发生休克的川崎病患儿［6］，但也有研究显示小于6个月的婴儿亦为高发人群［7］；KDSS患儿中性粒细胞比例、C反应蛋白（CRP）水平更高，易发生低白蛋白血症、低钠血症、血小板及血红蛋白降低、凝血功能障碍、心脏收缩功能障碍、冠状动脉扩张及对丙种球蛋白治疗无反应发生率高等［8-9］。KDSS更常见于不典型川崎病患儿［7］，因此，对于发热时间小于5 d，对抗生素治疗无反应，中性粒细胞及炎性因子迅速升高，并出现不典型川崎病临床表现的患儿，当血流动力学发生改变时，如不明原因的心动过速、心律失常、呼吸增快、尿量减少等，均应警惕KDSS的发生［10］，此时超声心动图检查有利于疾病的早期诊断［11］。除休克的表现外，KDSS还可累及各个器官系统而出现呼吸道、消化道、肾脏以及神经系统受累的临床症状［12］，如合并呼吸衰竭、胸腔积液、脑水肿、肾功能不全、无菌性脓尿、胆囊积水、黄疸、腹腔积液、肠套叠、无菌性腹膜炎等，KDSS患儿较无休克的川崎病患儿上述临床表现增多，重症患儿可出现多器官功能障碍［13］。因KDSS患儿有低血压，同时有高热、皮疹、各项炎症指标升高、多器官系统受累等表现，尤其需要与脓毒性休克相鉴别［14］，脓毒性休克发生低血压时，休克已处于失代偿阶段，病情进展非常迅速，在综合性急救治疗的基础上病死率同样很高。

3 KDSS的发病机制

川崎病发生低血压的原因尚不明确，目前认为是多因素共同作用的结果，可能的机制包括血管炎症反应剧烈致毛细血管持续渗漏、心肌功能障碍及细胞因子调节异常等［15］。

3.1 毛细血管渗漏 川崎病是一种全身性的血管炎症反应，血管内皮生长因子表达增强是其重要的病理生理改变，最终导致血管渗透性增加。毛细血管持续渗漏可致血浆外漏、白蛋白水平下降、低钠血症等，机体不能维持正常的胶体渗透压，出现组织低灌注表现，进而导致血管内容量下降、血压下降，患儿可表现为休克、非心源性水肿，须使用升压药及胶体液以维持血浆渗透压［16］。同时有研究表明低白蛋白血症、渗出性水肿也与冠状动脉损害相关。

3.2 心肌功能调节障碍 川崎病急性期血压下降与心肌损害、心脏收缩功能障碍有关。KDSS患儿促炎细胞因子的过度表达可致心肌收缩功能障碍及血管内皮细胞损伤，从而导致血压下降［17］。N末端脑利钠肽前体（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）主要由心室肌合成分泌，通过利尿、利钠和扩张血管作用，从而实现对血压、血容量以及水、钠的调控，它是反映早期心功能不全较敏感的指标。有研究显示，KDSS组患儿血清NT-proBNP水平明显升高，甚至达到普通川崎病患儿的8倍，因此认为NT-proBNP水平的升高与川崎病心肌及心内膜炎症致局部心肌缺血及各种炎症因子的刺激有关［4,18］，提示NT-proBNP升高为罹患KDSS的危险因素，故推测KDSS患儿血压下降可能与心脏收缩功能异常有关，但仍需要进一步大样本的研究。另有研究显示KDSS患儿存在二、三尖瓣反流，右心室扩张及冠状动脉异常等损害，瓣膜反流可能与急性期心肌炎和乳头肌功能障碍相关，左室舒张功能异常可以持续存在，因此这些患儿存在远期动脉粥样硬化和急性心肌梗死的风险，需长期随访［19］。目前也有学者认为血管紧张性失调和血管阻力减低亦可能是休克发生的重要原因［20］。

3.3 超级抗原及热休克蛋白 炎症及机体的免疫反应异常一直被认为是川崎病发病的主要原因，在超抗原的刺激下，有遗传易感的机体发生免疫紊乱，从而引起一系列临床症状。研究发现KDSS患儿的全身炎症反应更为明显［3］，血小板功能障碍及消耗性的凝血功能障碍表明KDSS发生了更强烈的血管炎［7］。另有研究显示，与川崎病患儿比较，KDSS患儿淋巴结肿大更明显、炎症因子（如CRP）、中性粒细胞水平更高［4］，这些可能与KDSS患儿年龄偏大、免疫系统发育相对完善而导致免疫反应更为剧烈有关。因KDSS患儿免疫及炎症反应的增强，容易导致IVIG无反应，从而使冠状动脉病变发生率增加。

4 KDSS的治疗

KDSS诊断困难，一旦确诊，早期的抗炎及维持血流动力学稳定是治疗的关键。大剂量IVIG冲击治疗并联合使用糖皮质激素抗炎是首要的治疗方法［21］。IVIG通过下调炎症因子水平抑制炎症反应，抑制机体抗体产生，减轻免疫反应，从而在川崎病及KDSS治疗中发挥重要作用［22］。糖皮质激素抗炎的同时还可以稳定溶酶体膜，加强心肌收缩力，维持微循环的血流动力学的稳定，可以采用甲泼尼龙10～30 mg/（kg·d）冲击治疗，用药1～3 d；抗休克治疗应同时进行，可以在适量扩容的基础上选择血管活性药物如多巴胺及多巴酚丁胺等。通过以上治疗可使KDSS患儿病情得到有效控制，迅速逆转休克以改善预后，但当血管活性药物无法维持患儿正常血压时，可以植入临时起搏器［13］或通过体外膜肺氧合给予生命支持［23］。KDSS较强的炎症反应状态可能导致部分患儿对丙种球蛋白抵抗，进而增加冠状动脉病变的风险，导致巨大冠状动脉瘤的发生［6］，若IVIG首剂2 g/kg治疗后36 h仍发热（体温＞38℃）或退热后2～3 d再次发热并伴有至少1项川崎病的主要临床表现，则考虑对IVIG无反应，可以选择第二剂IVIG治疗。目前也有文献报道对于IVIG无反应的重症患儿采用生物制剂及血浆置换治疗［24］，但有待进一步临床验证。在治疗川崎病并纠正休克的同时，还需要同时治疗二尖瓣、三尖瓣反流及收缩功能障碍和关闭不全等问题［25］。KDSS患儿很少出现昏迷，一旦炎症得到控制、应用血管活性药物后血压很容易恢复正常，其他脏器的受损一般是暂时性的，及时对症治疗后可得到有效控制。

KDSS是川崎病的一种严重表现形式，由于早期临床症状不典型，对该病的认识对于儿科临床医生尤为重要。对于有上述高危因素的川崎病患儿要注意加强血压监测，早发现、早治疗，以减少其严重危及生命的并发症的发生。临床上更大范围、前瞻性、多中心的研究将有利于对该病进一步的认识。

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