尼可地尔对急性ST段抬高型心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入术后临床效果的影响

皮淑芳，刘迎午，李彤，王禹，刘博江，李鑫，彭文近，王赟赟，黄雷

直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）及时成功地实施血运重建，是减少心肌梗死范围的最有效治疗策略，罪犯血管开通后，约25%～37%的患者存在心肌再灌注障碍，甚至发生无复流现象［1］，其根本原因是心肌微循环的损伤［2］。近年来有关防治心肌微循环损伤的研究不断深入，相关研究表明尼可地尔具有保护缺血心肌的作用，可增加心肌灌注水平，改善临床预后［3-4］，但其用药时机及用药方案尚有待进一步研究。本研究旨在对接受PPCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者采取冠脉联合外周静脉连续给予尼可地尔进行治疗，评价其对STEMI患者术后心肌微循环及短期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心、前瞻性、随机、单盲、对照研究。入选2016年3月—8月于天津市第三中心医院心脏中心接受PPCI治疗的STEMI患者100例。为保证试验数据的可比性，选择同一介入组医生所治疗的患者，年龄35～85岁。STEMI诊断标准依据2015年中华医学会心血管分会修订颁布的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［5］。患者均为首次发病且发病后均接受急诊冠脉造影，造影显示罪犯血管TIMI血流为0～1级。排除标准：既往冠脉支架植入术后、有尼可地尔使用禁忌证（详见说明书）、收缩压≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≤60 mmHg、肝功能不全［血清丙氨酸转氨酶（ALT）或总胆红素＞3倍正常参考值上限］、肾功能不全［血清肌酐（Cr）＞1.5倍正常参考值上限］、正在接受尼可地尔治疗、曾行冠状动脉搭桥手术、陈旧性心肌梗死、心源性休克的患者。本研究通过我院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 分组 采用随机数字表法将患者分为尼可地尔组（50例）和对照组（50例）。入组患者在实施PPCI过程中，在导丝通过罪犯血管病变处后，若血流仍为TIMI 0～1级或可见明显血栓影像，先行血栓抽吸术，之后尼可地尔组给予冠脉内注射尼可地尔（北京四环科宝制药有限公司，国药准字H20120069，规格12 mg）4 mg（8 mL），并以4 mg/h经外周静脉持续泵入24 h；对照组冠脉内注射生理盐水8 mL，此后以4 mL/h经外周静脉持续泵入生理盐水24 h。实施PPCI过程中，若导丝通过罪犯血管病变处后血流达TIMI 2～3级，则无需血栓抽吸，2组患者直接分别给予上述治疗。之后2组均按照常规方法行经皮冠脉球囊扩张术，必要时植入支架。2组患者围手术期均给予急性心肌梗死的常规药物治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 基本资料 包括一般资料（性别、年龄），冠心病危险因素及合并疾病（高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟饮酒史、冠心病家族史、房颤、卒中），发病及罪犯血管病变特点（症状出现至血运重建时间、罪犯血管部位、病变部位计数、罪犯血管开通前TIMI血流分级、是否行血栓抽吸，是否植入支架）。

1.3.2 安全性指标 于术前及术后24 h测量患者心率、无创上肢动脉血压，于术前及术后48 h测定Cr、ALT，进行组内对比，观察2组患者PPCI术前、术后心率、血压及肝肾功能的变化。

1.3.3 疗效指标 主要观察指标为PPCI术后即刻冠脉血流及心肌血流灌注情况，包括：（1）TIMI 3级血流的患者比例。（2）校正TIMI帧计数（corrected TIMI frame count，CTFC）。（3）再灌注心律失常。PPCI术后24 h内出现室速/室颤/房室传导阻滞。（4）ST段回落。于血运重建前、PPCI术后即刻及术后90、120 min分别记录12导联心电图，与术前心电图比较，血运重建后2 h内心电图ST段回落＞70%认定为ST段回落，反之为未回落。（5）肌酸激酶同工酶（CK-MB）达峰时间。分别测定症状出现后12、14、16 h心肌损伤标志物CK-MB，CKMB最高值所在时刻为心肌酶达峰时间。（6）CK-MB峰值。次要观察指标：（1）住院期间主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括①胸痛，PPCI术后24 h内出现＞30 min持续性胸痛症状；②恶性心律失常，PPCI术后24 h后出现室速或室颤；③靶血管再次血运重建；④心功能恶化；⑤死亡。（2）左心室射血分数（LVEF）。PPCI术后1周内测定LVEF。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 19.0统计软件进行处理。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间均数比较采用独立样本t检验；同一组内患者治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 100例入选患者年龄（68.5±10.3）岁，男65例，女35例；发病特点中，症状出现至血运重建时间（6.62±2.42）h。2组患者基线资料、冠心病危险因素、合并疾病及发病特点等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 2组患者围手术期肝肾功能、心率、血压变化比较 2组患者术后24 h血压、心率，术后48 h肝肾功能与术前比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 2组患者PPCI术后相关指标的比较 与对照组相比，PPCI术后尼可地尔组TIMI 3级血流患者比例增加，慢血流/无复流的发生率降低，CTFC降低，CK-MB达峰时间提前至14 h内及ST段回落比例增加，再灌注心律失常发生比例降低，住院期间MACE比例降低，CK-MB峰值降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。2组患者住院期间LVEF差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

3 讨论

通过PPCI及时实现心肌再灌注，是降低急性心肌梗死（AMI）病死率的有效治疗策略。但临床工作中发现，开通AMI患者罪犯血管，恢复正常血流，一部分患者仍反复出现胸痛症状，ST段没有回落，甚至出现恶性心律失常、心衰等严重的临床表现，这与再灌注损伤引起冠脉微血管功能障碍有着密切关系［6］，这一现象降低了PPCI获益。过去的十几年中，开展了大量包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂等药物的临床试验以解决上述问题，但这些药物的有效性尚未定论。

3.1 尼可地尔的临床应用及作用机制 近年来，有学者在PPCI围手术期应用尼可地尔，结果显示尼可地尔对改善STEMI患者冠脉微循环、减少无复流或者慢血流的发生［7-8］、缩小AMI患者的梗死面积、保护缺血心肌具有积极作用［9］。尼可地尔的这一优势与其独特的化学结构及药理学作用有关，其化学结构中包含了N2（2-羟乙基）烟酰胺和有机硝酸酯两个重要部分。该药一方面具有硝酸酯类的扩血管作用，对冠状动脉及外周静脉具有扩张作用［10］，同时可以抑制血管内皮细胞内的氧化应激反应［11］，减少血管平滑肌细胞增生、改善血管内皮功能［12］。另一个重要的药理学作用在于其属于一种K+-ATP通道开放剂，具有ATP敏感K+通道的开放作用［13］；STEMI患者通过PPCI开通罪犯血管，实施血运重建，同时会引起心肌再灌注损伤，该现象被认为与缺血时细胞内Ca2+增加，特别是线粒体Ca2+超载导致细胞凋亡有关［14］。心肌再灌注损伤进一步引起冠脉微血管功能障碍，导致一系列不良事件；尼可地尔特异性作用于冠脉微小血管，使血管平滑肌和线粒体的K+-ATP通道开放，实现K+-Ca2+交换，抑制Ca2+的流入，改善Ca2+超载状态，特异性地发挥扩张微小冠脉的作用，改善微循环，减轻再灌注损伤［15］，由此减少不良事件的发生。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups表1 2组患者临床基本资料比较 （n=50）

Tab.2 Comparison of changes of hepatorenal function,heart rate and blood pressure during the perioperative period in each group表2 2组患者围术期肝肾功能、心率、血压变化比较 （n=50，±s）

Tab.2 Comparison of changes of hepatorenal function,heart rate and blood pressure during the perioperative period in each group表2 2组患者围术期肝肾功能、心率、血压变化比较 （n=50，±s）

均P＞0.05

组别对照组尼可地尔组收缩压（mmHg）术前135±25 135±18术后24 h 128±17 128±24 t t t t t 1.978 1.572舒张压（mmHg）术前71±11 73±10术后24 h 69±9 68±12 1.191 1.918心率（次/min）术前77±11 78±14术后24 h 73±10 72±9 1.592 1.754 Cr（µmol/L）术前82±18 82±19术后48 h 78±17 79±19 0.790 0.895 ALT（U/L）术前46±14 46±22术后48 h 48±19 49±21 1.953 0.631

Tab.3 Comparison of related indexes after PCI between two groups表3 2组患者PCI术后相关指标的比较 （n=50）

然而，尼可地尔用于STEMI患者PPCI的给药时机、给药方式及用药时程尚无定论。荟萃分析表明，尼可地尔对AMI的再灌注治疗效果与不同的给药途径及用药持续时间的关系尚未明确［16］。多数临床研究采用于开通罪犯血管即刻单次冠脉内给药方法，部分结果显示能够提高临床疗效，同时也有部分研究并未得到相应的临床获益。单次冠脉内给药作用时间短，心肌微循环的改善并不能短时间内得以完成，此种给药方式临床获益是否受限有待进一步探讨。本研究在冠脉单次用药基础上同时联合外周静脉给药，单位时间内用药剂量在安全范围内，延长了药物作用时间。

3.2 尼可地尔对心肌微循环的作用 本研究表明，PPCI术后尼可地尔组TIMI 3级血流患者比例增加，慢血流/无复流比例明显减少，说明尼可地尔对于STEMI患者实现梗死血管的血运重建具有重要帮助。血管开通后，本研究进一步进行了心肌微循环指标的检测。目前，CTFC是衡量心肌微循环的常用影像学标准，CK-MB达峰时间、ST段回落、再灌注心律失常、CK-MB峰值是反映心肌微循环的临床指标。本研究结果显示尼可地尔组CTFC低于对照组，CK-MB达峰时间提前至14 h内，ST段回落的比例增加，再灌注心律失常发生比例及CK-MB峰值降低，提示尼可地尔可以改善心肌水平血流灌注，限制梗死范围，减少再灌注心肌损伤引起的微循环障碍。

3.3 尼可地尔对STEMI患者预后的改善 在患者的预后评价中，尼可地尔组的MACE比例显着低于对照组，提示尼可地尔有助于改善STEMI患者短期预后；2组LVEF未出现差异的可能原因为样本量偏小及随访时间短，未来可进一步增加样本量、延长随访时间以进一步观察尼可地尔对STEMI患者远期预后的影响。

3.4 尼可地尔的用药安全性 在用药安全性评价中，2组患者组内比较围手术期心率、血压及肝肾功能变化，均未见显着差异，提示尼可地尔在临床应用中具有较好的安全性。

综上，本研究结果提示冠脉联合外周静脉给予尼可地尔，对STEMI患者实现梗死血管的血运重建具有重要作用，可改善微循环，增加心肌水平血流灌注，减少再灌注心肌损伤，真正意义上实现血运重建，从而改善短期预后，同时在临床应用中具有较好的安全性，为尼可地尔给药时机及用药方案提供了可借鉴依据。然而本研究样本量偏小，为单中心研究，观察期短，远期疗效及预后还需进一步研究。