李小庭 童俊容 张虹 谢晓萍 李小莲
终末期肾病(ESRD)的全球患病人数正逐渐增加，根据2011年美国肾脏数据系统的报告显示，至2009年总的在治ESRD超过570 000例，其中有542 478例接受血液透析治疗[1]。ESRD患者有更高的死亡风险，此外，心血管疾病(CVD)是血液透析患者重要的并发症和死亡的主要原因[2]。尿酸为人类嘌呤代谢的最终产物。多项研究发现，高尿酸血症可能导致各种代谢性疾病，其中包括高血压病、动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病，以及通过多种途径导致肾损伤[3]。有研究显示，高尿酸血症是慢性肾脏病(CKD)3～4期患者死亡的独立危险因素[4]。本研究对行血液透析的CKD患者根据血清尿酸水平进行3分类分组及临床随访研究，旨在探讨血液透析患者血清尿酸水平与全因死亡风险的关系，现报告如下。
对象与方法
一、对象与方法
选择2008年1月至2013年1月在广州军区广州总医院肾内科血液净化中心规律血液透析治疗≥3个月、年龄≥18岁的982例ESRD患者。男575例，女407例；年龄(47.8±15.3)岁；平均随访时间为25.3个月。入选研究的患者均签署知情同意书，且病情稳定、3个月内未接受外科手术、无严重肝损害。
二、方 法
1.血液透析方案
所有患者接受规律血液透析，每周2～3次，每次4～5 h。透析中血流量200～300 ml/min，使用碳酸氢盐透析液，透析液流量500 ml/min，温度35.5～36.5 ℃，透析液钠离子138 mmol/L，钙离子1.2～1.5 mmol/L，钾离子2.0 mmol/L。根据凝血情况应用普通肝素或低分子量肝素抗凝。
2.研究方法
按血清尿酸3分类分组，收集入组时患者的人口学统计资料、合并症、血常规、肝功能、肾功能、血电解质、血压、血脂检查结果等。随访截止至2013年12月31日，主要终点事件是死亡。采用COX回归分析血清尿酸与全因死亡风险的关系。
三、 统计学处理
结 果
一、3组不同血清尿酸水平的血液透析患者一般资料比较
随访12～72个月，平均随访25.3个月。982例血液透析患者的血清尿酸水平223～1 176(417) mmol/L。按血清尿酸3分类分组，其中238～398 mmol/L 330例(TertileⅠ组)，399～440 mmol/L 328例(TertileⅡ组)，441～1 124 mmol/L 324例(TertileⅢ组)。TertileⅢ组患者以男性居多，其血清白蛋白、血磷水平均较其他两组患者明显升高；而年龄、合并糖尿病者比例、血红蛋白、总胆固醇、HDL-C水平均较其他两组患者降低，比较差异均有统计学意义(P均<0.01)，见表1。
二、血清尿酸浓度与全因死亡风险的关系
随访期间失访23例，转腹膜透析26例，接受肾移植140例，转至其他中心27例，因为依从性差退出本研究8例；共有144例患者死亡(14.6%)，其中因CVD死亡64例。以TertileⅡ 组为参考组，无论是否校正混杂因素，TertileⅢ组患者的全因死亡风险均明显升高(P<0.001)，见表2。在模型3中，最大程度地校正混杂因素，校正后的全因死亡风险比是1.46 (95%CI1.23～1.77，P<0.001)，即TertileⅢ组患者发生死亡的风险是TertileⅡ组患者的1.46倍。TertileⅠ组患者的全因死亡风险与TertileⅡ组比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。
三、生存分析
单变量分析显示，3组不同血清尿酸水平患者的全因病死率比较差异无统计学意义，见图1A。然而，校正年龄、性别、BMI、心血管疾病、糖尿病、高血压病、血红蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、血磷、甘油三酯、胆固醇、HDL-C、LDL-C等混杂因素后，多变量分析发现3组不同血清尿酸水平患者的全因病死率比较差异有统计，TertileⅢ组患者的生存率最低(P=0.003)，见图1B。
表1 3组不同血清尿酸水平的血液透析患者一般资料比较
表2 血清尿酸与全因死亡的风险分析 95% CI, P值
讨 论
本研究显示，982例血液透析患者中，血清尿酸水平为223～1 176(418)mmol/L，男性患者血清尿酸水平明显高于女性患者。根据血清尿酸水平进行3分类分组，以Tertile Ⅱ组为参考组，COX回归分析显示，TertileⅢ组患者的全因死亡风险明显升高，校正后的全因死亡风险比为1.46(95%CI1.23～1.77,P<0.001)。而Tertile Ⅰ组患者的全因死亡风险与Tertile Ⅱ组比较差异无统计学意义。Kaplan-Meier生存曲线显示，在单变量分析中，3组患者的血清尿酸与全因死亡无关，而经校正后的多因素分析表明，3组患者的血清尿酸与全因死亡有关，TertileⅢ组患者的生存率最低。
有关升高的血清尿酸是否为CKD患者病死率和心血管风险的独立危险因素，一直存在争议，事实上，这种争议在普通人群以及特殊人群，如糖尿病、高血压病等患者中也持续存在[5-6]。关于升高的血清尿酸为ESRD患者的危险因素也存在相矛盾的报道结果。到目前为止，有4项研究探讨了透析患者血清尿酸与病死率的关系，3项样本量少于300例的研究发现，血清尿酸和全因死亡之间存在J形关系。但其中2项研究只限于临时透析患者，血清尿酸水平为透析之前收集的数据[7-8]。DOPPS研究发现，血液透析患者血清尿酸水平与全因死亡和心血管死亡均呈负相关，其认为高尿酸是营养状态好的标志[9]。本研究中，血液透析患者高尿酸与全因病死率相关，当血清尿酸大于441 mmol/L时，患者的全因死亡风险明显升高，且患者的生存率明显降低。
图1 Kaplan-Meier累计生存时间分析曲线
既往研究还发现，高尿酸与一些危险因素密切相关，如老年、男性、高血压病和代谢综合征等[10]。本研究也发现，高尿酸组男性患者较多，其糖尿病发生率、年龄、血红蛋白、胆固醇、HDL-C水平均低于血清尿酸<441 mmol/L患者。
总之，高尿酸血症可增加血液透析患者的病死率，提高死亡风险。是否降尿酸治疗能改善血液透析患者的生存率，尚待进一步的研究阐明。
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[10] Kawai T, Ohishi M, Takeya Y, et al. Serum uric acid is an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality in hypertensive patients. Hypertens Res, 2012, 35:1087-1092.
