左晓伟 梁光利 李遵清
临床研究论着
托吡酯联用奥氮平控制精神分裂症患者攻击行为的研究
左晓伟 梁光利 李遵清
目的探讨托吡酯联用奥氮平控制精神分裂症患者攻击行为的疗效。方法将60例伴有攻击行为的男性精神分裂症患者分为研究组(32例)和对照组(28例)，2组均给予奥氮平及精神科常规护理，在此基础上，研究组加用托吡酯，起始量为25 mg,每3～7 d增加25～50 mg,渐增至100～200 mg/d。采用修订版外显攻击行为量表(MOAS)和简明精神病评定量表(BPRS)于治疗前及治疗后1、2、3及4周对2组病情各评定1次，比较2组疗效。结果治疗前，研究组MOAS和BPRS总分分别为(21.4±2.5)分、(47.9±12.6)分，对照组分别为(21.5±2.3)分、(48.2±12.3)分，2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组MOAS及BPRS总分均低于治疗前(P均<0.05)。治疗后4周，研究组MOAS和BPRS总分分别为(5.5±1.0)分、(23.7±5.4)分，对照组分别为(8.4±1.2)分、(30.7±6.3)分，2组MOAS和BPRS总分比较差异均有统计学意义(P均<0.01)。结论托吡酯联用奥氮平可较好地控制精神分裂症患者的攻击行为。
奥氮平；托吡酯；精神分裂症；攻击行为
精神病患者的攻击危险行为是精神科医师常面临的问题，有研究显示，精神分裂症患者由于受幻觉和妄想等精神症状的影响，常出现攻击行为[1]。攻击行为包括言语攻击和行为攻击(自杀、自伤、打人毁物)，具有突发性和严重危害性，已引起医护工作者的高度关注。目前学者们认为非典型抗精神病药物如氯氮平、利培酮、奥氮平等对于精神分裂症患者的攻击行为有较好的治疗作用[2]。而新型抗精神病药联合心境稳定剂更能有效控制精神分裂症患者的攻击行为。托吡酯为心境稳定剂，近年来已被尝试用于精神科的临床治疗，并取得良好的临床效果[3-4]。而且，应用托吡酯治疗多类精神神经疾病中攻击行为的相关文献报道也较多，结果均提示托吡酯是控制愤怒情绪和攻击行为安全有效的药物[5-7]。
传统观点认为，抗惊厥药物，比如丙戊酸钠，对各种类型的精神病患者的冲动攻击行为均具有良好的控制作用。已有关于联合用药治疗男性精神分裂症攻击行为的报道[8-10]。而且，研究显示，由于性激素的不同，男性患者的攻击行为高于女性[11-12]。笔者见目前国内外使用托吡酯联合奥氮平降低精神分裂症患者攻击行为的研究报道较少，鉴于此，笔者采用此联合用药法治疗具有攻击激惹行为的精神分裂症患者，现将结果报告如下。
对象与方法
一、研究对象
选取2014年1至6月间在我院精神科住院治疗的60例首发精神分裂症患者为研究对象。入组标准：①首次发病，符合《ICD-10精神与行为障碍分类》关于精神分裂症的诊断标准[13]；②患者存在较为明显的冲动、敌意、攻击症状，修订版外显攻击行为量表 ( MOAS)评分总分≥4分；③右利手；④患者或家属知情同意，签署知情同意书。排除标准：①有严重心、肝、肾等躯体疾病；②妊娠、哺乳期妇女；③有酒或药物依赖。按抛硬币随机分组方法将患者分为研究组及对照组(硬币显示正面为研究组、背面为对照组)。研究组32例，其中男21例、女11例，年龄 (28.4±10.2)岁，病程(3.7±1.6)个月，受教育年限(9.52±2.36)年，已婚20例、未婚12例。对照组28例,其中男19例、女9例,年龄 (29.2±12.9)岁，受教育年限 (9.45±2.43)年，病程 (3.9±1.7)个月，已婚20例、未婚8例。2组患者的年龄、性别比例、病程、受教育年限及婚姻状况等比较差异无统计学意义(P>0.05)。
二、方法
均给予2组抗精神病药物奥氮平(江苏产，每片10 mg)和精神科常规护理。2组奥氮平起始剂量均为 5 mg/d，2周内根据患者临床症状调整剂量至10～20 mg/d。在此基础上，研究组加予托吡酯(西安产,每片25 mg)，起始量为25 mg,每3～7 d增加25～50 mg,渐增至100～200 mg/d。2组于治疗期间均不合并使用其它抗精神病药物，有严重焦虑、抑郁、睡眠障碍者可合用小剂量苯二氮类药物，出现锥体外系不良反应者必要时可合用盐酸苯海索。
三、疗效评价
本研究的疗效评价工具包括：①简明精神病量表(BPRS)，该量表由Gorham和Overall等人于1962年提出，主要用于观察评定精神分裂症的治疗效果，包含焦虑抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性及敌对猜疑5个因子。BPRS中所有项目采用1～7分的7级评分法，1分为无症状，2分为可疑或轻，3分为轻度，4分为中度，5分为偏重，6分为重度，7分为极重。BPRS的统计指标有总分(18～126分)、单项分(0～7分)、因子分(0～7分)和廓图。总分反映疾病的严重性，总分越高，病情越重，本研究以总分作参考。单项分及其出现频率反映不同疾病的症状分布。BPRS能够较全面地反映患者的精神症状，具有良好的信度和效度[14]。②MOAS，该量表由美国哥伦比亚大学内科和外科学院精神医学系的Yudofsky等于1984年编制而成，主要用于客观评定精神病患者的攻击行为。量表分为言语攻击、对财产的攻击、自身攻击、体力攻击4大项，根据攻击危害程度，每大项分别给予×1、×2、×3、×4的加权分，表明患者由低到高攻击行为的危害程度，在每一大项内按严重程度实行阶梯式由低到高的0～4分的5级评分。4大项总分相加，最低为0分，最高为40分，分值越高患者攻击危险程度越高[18]。以上量表皆由不参加本研究的精神科主治医师于治疗前及治疗后1、2、3及4周对2组患者各评定1次。
四、统计学处理
结 果
一、研究组及对照组精神分裂症患者奥氮平用药剂量比较
研究组奥氮平使用剂量为(17.5±2.3) mg/d,对照组为(18.3±2.4) mg/d,2组比较差异无统计学意义(t=1.349、P=0.173)。
二、治疗前后研究组及对照组精神分裂症患者病情变化情况
治疗前2组BPRS总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组BPRS总分均低于治疗前,比较差异具有统计学意义(F值分别为6.924、5.642，P均<0.01)。治疗后2周，研究组BPRS 总分低于对照组(P<0.01)，见表1。
三、治疗前后研究组及对照组精神分裂症患者攻击行为情况比较
治疗前2组MOAS 总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组MOAS 总分均低于治疗前，差异具有统计学意义(F=9.323、7.491，P均<0.01)。治疗后2周，研究组MOAS总分低于对照组(P<0.01),见表2。2组均无出现明显的嗜睡、体质量增加、共济失调、意识模糊等不良反应。
表1 治疗前后研究组及对照组精神分裂症患者BPRS总分比较 分
表2 治疗前后研究组及对照组精神分裂症患者MOAS 总分比较 分
讨 论
精神分裂症患者的冲动性暴力攻击行为与5-羟色胺功能降低密切相关，中枢神经系统5-羟色胺功能低下是攻击行为发生的生物学基础[16]。奥氮平是对多种受体具有亲和力的新型抗精神病药，同时具有拮抗多巴胺受体与5-羟色胺受体的作用，对精神分裂症患者的阳性及阴性症状、情感症状和认知功能损害均有一定的治疗作用[17]。
托吡酯是新型的抗癫痫药物，研究证实，托吡酯还具有稳定心境的作用，因此其被越来越多地应用于躁狂症、抑郁症及精神分裂症的辅助治疗[18]。而且，国外多项研究结果显示合用托吡酯可以有效改善精神分裂症症状[19-21]。
本研究结果显示，单用奥氮平治疗的对照组，其治疗前、后的MOAS评分比较差异具有统计学意义,表明奥氮平在治疗精神分裂症患者的攻击行为方面具有一定的临床效果。而奥氮平合用托吡酯的研究组，其治疗前、后的MOAS评分比较差异具有统计学意义,且其在治疗后的2、3及4周，MOAS评分均明显低于对照组，表明研究组攻击行为的控制效果优于对照组，提示托吡酯在辅助治疗精神分裂症攻击行为方面具有积极作用。同时，本研究还显示，托吡酯辅助治疗精神分裂症攻击行为的疗效有随治疗时间增加的趋势。因此，本研究结果支持以往学者们关于托吡酯能有效控制精神障碍患者伴发冲动攻击行为的研究观点[22]。
本研究结果还显示，对照组治疗前、后BPRS评分比较差异有统计学意义，表明奥氮平在治疗精神分裂症方面疗效确切，与其他学者的研究观点相同[23]。而研究组治疗后的BPRS评分较对照组更低，表明奥氮平合用托吡酯较单用奥氮平疗效更佳。这与有关学者对托吡酯的研究观点相一致[4]。托吡酯有助于治疗精神分裂症的原因可能与托吡酯在有效改善精神分裂症患者心境障碍，降低精神分裂症患者激惹冲动发生率有关。
综上所述，托吡酯有助于控制精神分裂症伴发的攻击行为，值得在临床推广应用。但本研究尚存在一定的局限性，例如样本偏少,观察时间较短,这有待今后行更全面更深入的研究来完善。
[1]郑永泉, 许红君. 奥氮平联合丙戊酸钠治疗精神分裂症患者攻击行为的疗效观察. 中国慢性病预防与控制, 2014,22(6):720-721.
[2]姚丰菊，姜峰.利培酮联合丙戊酸镁缓释片治疗精神分裂症攻击行为的近期疗效.职业与健康，2010，26(22)：2713-2714.
[3]杨文桢.托吡酯的脑保护作用研究进展.临床和实验医学杂志,2010,9(19):1511-1513.
[4]李冰,刘增龙,周会爽,崔利军,苏丽惠,张云淑,郑冬瑞. 氯氮平合并托吡酯维持治疗精神分裂症的疗效及安全性.中国健康心理学杂志，2012，20(7)：964-966.
[5]Nickel MK, Loew TH. Treatment of aggression with topiramate in male borderline patients, part II: 18-month follow-up. Eur Psychiatry，2008，23(2):115-117.
[6]Farinde A.The impact of topiramate (Topamax®) therapy on the development of aggressive and/or agitated behavior. J Pharm Pract，2011，24(6):568-570.
[7]Varghese BS, Rajeev A, Norrish M, Khusaiby SB. Topiramate for anger control: A systematic review. Indian J Pharmacol，2010，42(3):135-141.
[8]周为，谢维爵，胡耀之. 奥氮平合并丙戊酸镁缓释片治疗伴攻击行为的男性精神分裂症临床观察.临床精神医学杂志，2014，24(3)：194-196.
[9]汪艳，蔡丽伟，张红星，杜波，金超，阎浩，李玲芝，刘琦，闫俊，马文斌，栗克清，吕路线，张鸿燕，岳伟华，张岱，王力芳. 氟哌啶醇与奥氮平治疗精神分裂症疗效和安全性的随机对照研究. 中国神经精神疾病杂志，2012，38(4)：217-221.
[10]蓝艳. 奥氮平与碳酸锂缓释片联合治疗伴攻击行为的精神分裂症的效果分析. 北方药学，2012，9(12)：12-14.
[11]Terburg D, Morgan B, van Honk J. The testosterone-cortisol ratio: A hormonal marker for proneness to social aggression. Int J Law Psychiatry，2009，32(4):216-223.
[12]Siever LJ.Neurobiology of aggression and violence. Am J Psychiatry，2008，165(4):429-442.
[13]范肖冬，汪向东，于欣，刘平译.ICD-10精神与行为障碍分类.北京:人民卫生出版社，1993：72-81.
[14]张明园.精神评定量表手册.长沙： 湖南科学技术出版社, 2003:17-217.
[15]张作记．行为医学量表手册．北京：中华医学电子音像出版社，2005:352-353.
[16]戴磊，陈巧灵. 精神分裂症患者攻击行为与甲状腺激素、睾酮的相关性. 临床精神医学杂志，2013，23(2)：121-123.
[17]康明秀. 奥氮平的精神科临床应用及其不良反应. 精神医学杂志，2010，23(3)：235-236.
[18]王世锴，卢桂华，郭萍,宋国华,钱敏才. 托吡酯在精神科的临床应用进展.中国药房，2012，23(48)：4593-4594.
[19]Tiihonen J, Halonen P, Wahlbeck K, Repo-Tiihonen E, Hyvärinen S, Eronen M, Putkonen H, Takala P, Mehtonen OP, Puck M, Oksanen J, Koskelainen P, Joffe G, Aer J, Hallikainen T, Ryynänen OP, Tupala E.Topiramate add-on in treatment-resistant schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Psychiatry，2005，66(8):1012-1015.
[20]Deutsch SI, Schwartz BL, Rosse RB, Mastropaolo J, Marvel CL, Drapalski AL. Adjuvant topiramate administration: a pharmacologic strategy for addressing NMDA receptor hypofunction in schizophrenia. Clin Neuropharmacol，2003，26(4):199-206.
[21]Ko YH, Joe SH, Jung IK, Kim SH.Topiramate as an adjuvant treatment with atypical antipsychotics in schizophrenic patients experiencing weight gain. Clin Neuropharmacol，2005，28(4):169-175.
[22]曾祥刚，程小平，余雪芹. 托吡酯治疗精神病患者激惹行为的临床对照研究.中国药业,2011,20(9):60-61.
[23]温东玲.奥氮平合并托毗醋治疗急性期精神分裂症的对照研究.中国医学创新,2011,8(13):25-26.
Topiramateincombinationwitholanzapineinthecontrolofaggressivebehaviorsinpatientswithschizophrenia
ZuoXiaowei，LiangGuangli,LiZunqing.TheEastPeople’sHospitalofXuzhouCity,Xuzhou221004,China
,LiZunqing,E-mail:lizunqing666@163.com
Olanzapine；Topiramate; Schizophrenia; Aggressive behavior
topiramate at a starting dose of 25 mg, with an increment of 25-50 mg every 3-7 days until the dose gradually reached 100-200 mg/day. The patients in the two groups were evaluated before treatment and at one, two, three and four weeks of treatment using the modified overt aggression scale (MOAS) and the brief psychiatric rating scale (BPRS) to compare the drug efficacy in these two groups.ResultsThe MOAS and BPRS scores before treatment were 21.4±2.5 and 47.9±12.6 in the study group and 21.5±2.3 and 48.2±12.3 in the control group, respectively, and did not show statistical differences (P>0.05). The MOAS and BPRS scores of both groups after treatment were all lower than those before treatment (P<0.05). After four weeks of treatment, the total MOAS and BPRS scores were 5.5±1.0 and 23.7±5.4 in the study group and 8.4±1.2 and 30.7±6.3 in the control group, respectively, with statistical differences between the two groups (P<0.01).ConclusionTopiramate in combination with olanzapine can effectively control aggressive behaviors in patients with schizophrenia.
2015-04-01) (本文编辑：洪悦民)
10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.009
221004 徐州，徐州市东方人民医院(左晓伟，梁光利)；272051 济宁，济宁市精神病防治院(李遵清)
，李遵清，E-mail:lizunqing666@163.com
【Absratct】ObjectiveTo explore the therapeutic effect of topiramate in combination with olanzapine in the control of the aggressive behaviors in schizophrenia patients.MethodsA total of 60 male schizophrenia patients with aggressive behaviors were divided into a study group (32 patients) and a control group (28 patients). The patients in both groups were given olanzapine and routine psychiatric care. In addition to these basic treatments, the study group also
