李学香
【摘要】目的研究在直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）手术球囊扩张和支架植入操作之前，通过指引导管向冠状动脉内注入替罗非班、尿激酶，配合血栓抽吸或小直径球囊反复捋过，预处理急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者梗死相关动脉（IRA）内的“新鲜血栓”，对PPCI手术操作、临床效果和安全性的影响。方法纳入经急诊冠状动脉造影显示IRA前向TIMI血流0级、伴有血栓积分3～4分、高血栓负荷影像的连续STEMI患者165例，分为常规PPCI组84例（只使用球囊扩张+支架置入操作）和优化PPCI组81例（先使用抗栓药物序贯注入、抽吸或球囊捋过处理血栓，后球囊扩张伴或支架置入操作）。观察2组患者PPCI球囊扩张前IRA前向TIMI血流情况；PPCI手术过程器械操作和耗材使用情况；PPCI器械操作对IRA血栓移行/它支血管闭塞情况；PPCI术中无复流发生率和冠状动脉支架置入成功率；PPCI术后30 d内主要心血管不良事件和出血风险。结果优化PPCI组有70.4%患者在球囊扩张操作前IRA的前向血流恢复到TIMI 2级以上，冠状动脉支架置入成功率高于常规PPCI组（97.5% vs. 89.3%，P<0.05），且介入器械耗材使用量较少[平均1（0，1）个根球囊和1（1，1）个支架/例 vs.平均2（1，2）个球囊和2（1，2）个支架/例，P均<0.05]；术中IRA血栓移行/它支血管闭塞及无复流事件发生率低于常规PPCI组（3.7%、1.2% vs. 11.9%、14.3%，P均<0.05）；术后30 d主要心血管不良事件发生率低于常规PPCI组（P<0.05）；2组患者出血风险比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论STEMI患者PPCI术前经导管用药物和机械方法预先处理冠状动脉内血栓后，PPCI手术操作过程、有效性、安全性及近期临床预后等方面显着优于单纯接受常规PPCI操作的患者，且介入器械耗材使用更合理。
【关键词】替罗非班；尿激酶；血栓抽吸；冠状动脉血栓；直接经皮冠状动脉介入治疗
【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of intracoronary use of tirofiban and urokinase combined with thrombus aspiration or small-size balloon pretreatment of new thrombus within the infarction-related artery （IRA） in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） on the surgical procedures， clinical efficacy and safety of primary percutaneous coronary intervention （PPCI）. MethodsA total of 165 STEMI patients accompanied by TIMI flow grade 0， thrombus score of 3-4 and thrombus burden in IRA by emergency coronary angiography were consecutively enrolled and divided into the conventional PPCI group （n=84， balloon angioplasty combined with stent placement alone） and modified PCI group （n=81， intracoronary use of antithrombotic drugs with thrombus aspiration or small-size balloon pretreatment， followed by balloon angioplasty and stent placement）. The grade of TIMI flow in IRA before balloon angioplasty was observed between two groups. During PPCI， the operation of surgical instrument and the usage of medical device were assessed. The effect of surgical instrument operation upon the thrombus migration in IRA and other coronary arterial occlusion was evaluated. During PPCI， the incidence rate of non-reflow and the success rate of stent placement were calculated. Major adverse cardiovascular events and the risk of bleeding within 30 days after PCI were observed. ResultsIn the modified PPCI group， 70.4% of patients had ≥ grade Ⅱ TIMI flow in IRA prior to balloon angioplasty. Compared with the conventional PPCI group， the success rate of stent placement was significantly higher （97.5% vs 89.3%， P<0.05）， and the amount of interventional device usage was considerably less [1（0，1） balloons and 1（1，1） stents/case vs 2（1，2） balloons and 2（1，2） stents/case， both P<0.05] in the modified PCI group. The incidence rates of thrombus migration in IRA/other coronary arterial occlusion and non-reflow during PCI in the modified PCI group were significantly lower compared with those in the conventional PCI group （3.7%， 1.2% vs 11.9%， 14.3%， both P<0.05）. The incidence rate of major adverse cardiovascular events at postoperative 30 days in the modified PCI group was significantly lower than that in the conventional PCI group （P<0.05）. The risk of bleeding risk did not significantly differ between two groups （P>0.05）. ConclusionsTranscatheter use of medications and mechanical pretreatment of coronary thrombus before PPCI can significantly enhance the clinical efficacy and safety of PPCI， reduce the quantity of interventional device usage and improve the short-term prognosis of STEMI patients compared with their counterparts undergoing conventional PPCI alone.
【Key words】Tirofiban； Urokinase； Thrombus aspiration； Coronary artery thrombosis； Primary percutaneous coronary intervention
心肌梗死相关动脉（IRA）内的新鲜“血栓形成”，是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）临床发病的核心，也是直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）中的棘手问题。常规球囊扩张在挤压血栓、开通管腔、恢复前向血流灌注的同时，也会造成血栓移位、迁徙，致使邻近主支或重要边支栓塞，产生PCI相关性心肌损伤或坏死。同时反复球囊扩张可使血栓碎裂，在栓塞远端血管的同时，也释放大量缩血管物质，引起微血管痉挛，是无复流发生的重要原因。在罪犯血管因血栓遮盖导致病变性质、长度大小不甚明确，冒然支架置入会带来新的问题，这些都影响PPCI围术期的临床疗效和并发症的发生。如果先用导管预处理血栓（IRA先使用抗栓药物序贯注入、抽吸或球囊捋过，再球囊扩张伴或支架置入），可能有助于清除血栓病变、保障后续球囊支架操作顺利完成，降低手术并发症，改善临床预后。
对象与方法
一、研究对象
回顾性收集2013年1月至2016年12月，因突发胸痛至山东莱州市人民医院心内科住院的连续STEMI患者，发病时间<12 h，且经冠状动脉造影证实IRA前向TIMI血流0级、伴有血栓积分3～4分或高血栓负荷影像者，共165例。其中常规PPCI组（84例）和优化PPCI组（81例）。统计患者基线资料包括年龄、性别、合并心血管危险因素、心功能级别和术前冠脉影像情况等，评估其可比性。所有病例均符合WHO的STEMI诊断标准[1]。排除标准：①年龄>75岁；②新近发生过脑卒中；③合并外伤；④近3个月内有外科手术或内脏大出血史；⑤术前心功能Killip Ⅲ级及以上，血液动力学不稳定或休克，需要静脉使用升压药物或者主动脉内球囊反搏（IABP）支持者；⑥术中发现患者IRA自溶自通者（前向TIMI血流≥2级）。
TIMI血流分级标准：TIMI 0级，无再灌注或闭塞远端无血流；TIMI 1级，造影剂部分通过闭塞部分，梗塞区供血冠状动脉充盈不完全；TIMI 2级，部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除的速度都较正常的冠状动脉慢；TIMI 3级，完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能速充盈和清除[2]。
血栓积分标准：0分，无血栓影像；1分，模糊的血栓影像；2分，确定的血栓影像，长度小于血管内径的1/2；3分，确定的血栓影像，长度为1/2～2倍血管内径；4分，确定的血栓影像，长度大于2倍血管内径[3]。高血栓负荷影像标准：①大于参照血管内径3倍以上的长条形血栓；②闭塞近端存在漂浮的血栓；③闭塞近端有长度>5 mm的长条形血栓；④闭塞近端血管没有逐渐变细的突然齐头闭塞；⑤IRA的参照管腔内径>4.0 mm；⑥闭塞远端造影剂滞留[4]。
二、治疗方法
所有入选患者经绿色通道行PPCI，手术入路根据病人个体情况采用股动脉途径或桡动脉路径。全部患者手术前均给予阿司匹林片300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg负荷量顿服。穿刺置鞘成功后经鞘管内注入肝素3 000 IU，PCI术前加注肝素100 IU/kg，术中每延长1 h鞘管内追加肝素1 000 IU。
常规PPCI组：造影明确罪犯血管后，经指引导管送入导丝过病变到达IRA远端，使用球囊扩张闭塞处，出现前向血流、暴露病变血管后置入支架治疗。只有在无复流发生后才使用替罗非班、尿激酶药物或抽吸导管。
优化PPCI组：造影明确罪犯血管后，通过指引导管向IRA内依次注入替罗非班10 μg/kg，继之以0.15 μg/（kg·min）剂量持续静脉微泵注入，维持24～36 h；尿激酶30～50万单位，5 min冠状动脉内注射完毕。随后送入指引导丝到达IRA远端，用Diver CE血栓抽吸导管（意大利Invatec公司）反复抽吸或Sprinter 2.0×20 mm球囊（美国Medtronic公司）反复捋过病变直至造影显示前向TIMI血流2级，血栓负荷明显减轻，罪犯病变血管段暴露清楚为止，再直接置入支架治疗。如血栓抽吸或球囊捋过后IRA前向TIMI血流<2级，罪犯病变血管段仍不清晰或罪犯病变血管段严重狭窄，再使用球囊扩张，最后置入支架。
三、观察指标
①球囊扩张前IRA TIMI血流；②冠状动脉支架置入成功：支架置入后IRA开通，罪犯病变处最小狭窄直径减少至20%以下伴TIMI 3级血流，且住院期间无重要临床并发症如死亡、再次心肌梗死、支架内急性血栓形成、急诊靶病变血管再次重建等；③PPCI手术过程器械操作及介入耗材使用量：PPCI手术过程中器械操作环节包括血栓抽吸、球囊预扩、高压后扩及支架置入；介入耗材使用量是指球囊和支架使用数目等；④血栓移行/它支血管闭塞： 血栓移行是指PPCI操作中IRA内的血栓移动到重要边支（如前降支的主要对角支、左旋支的大钝缘支、右冠的大锐缘支、后降支等）和（或）邻近主支内；它支血管闭塞是指在PPCI操作中由于血栓移行或支架挤压造成IRA的重要边支或邻近主支堵塞，前向血流TIMI<2级；⑤无复流事件：是指通过PPCI术冠状动脉狭窄解除，但远端血流丧失，TIMI血流0～1级，并排除管壁撕裂、夹层、急性血栓形成、大动脉痉挛或高度残余狭窄；⑥术后30 d主要心血管事件：PPCI术后30 d内心血管死亡、脑卒中、心源性休克、心力衰竭、急性或亚急性支架内血栓形成、再次心肌梗死或急诊靶病变血管再次重建术等事件；⑦大出血风险：大出血或严重出血的定义为致死性出血、颅内出血、血红蛋白水平下降≥5.0 g/dl或至少需要输注4个单位红细胞。
四、统计学处理
采用SPSS 13.0进行数据分析，正态分布计量资料以±s表示，2组比较采用t检验非正态分布计量资料用中位数（上、下四分位数）表示，组间比较采用秩和核验；计数资料用率表示，组间采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、STEMI患者基线资料和冠状动脉造影结果
常规PPCI组和优化PPCI组在性别、年龄、危险因素（吸烟、高血压病、高脂血症、糖尿病）、心功能Killip分级、梗死相关动脉方面比较，差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。
二、球囊预扩前IRA前向TIMI血流情况
优化PPCI组先通过指引导管靶向IRA注射替罗非班、尿激酶药物，联合小直径球囊捋过或血栓抽吸方法预处理血栓，处理后IRA前向TIMI血流均有不同程度改善。其中达到TIMI 3级血流22例（27.2%）；TIMI 2～3级血流35例（43.2%）；TIMI 1～2级血流24例（29.6%）。常规PPCI组在指引导丝通过闭塞病变到达IRA远端后，18例恢复前向TIMI血流1级；5例恢复到TIMI血流2级；其余皆为TIMI血流0级。结果显示预处理血栓能大部分达到清除IRA内血栓，恢复心肌有效血流灌注。
三、PPCI手术过程中器械操作与耗材
常规PPCI组介入操作中使用血栓抽吸导管5条，预扩张球囊129个，高压后扩张球囊19个，84例罪犯血管内共置入支架132个，平均每例使用2（1，2）个球囊和2（1，2）个支架；优化PPCI组使用血栓抽吸导管53条，预扩张球囊52个，高压后扩张球囊2个，81例罪犯血管内置入支架90个，平均每例1（0，1）个球囊和1（1，1）个支架。2组介入操作过程中器械耗材使用量相比有统计学差异（P均<0.05），见表2。
四、PPCI操作效果及安全性
常规PPCI组要使用球囊反复扩张挤压血栓，同时有部分病例在罪犯处血管病变真实情况（直径/长度）不详时于IRA内置入较多支架，使用了较多高压后扩张，有10例发生血栓移行和它支血管闭塞（11.9%），无复流发生率为12例（14.3%），其中7例经多方处理TIMI血流恢复2～3级，3例发生急性支架内血栓形成，支架置入治疗成功率为89.3%；而优化PPCI组只有3例发生血栓移行和它支血管闭塞（3.7%），无复流发生率为1例（1.2%），无支架内急性血栓形成，支架置入治疗成功率为97.5%，见表3。表32组患者PPCI操作效果及安全性比较项目优化PPCI组（n=81）常规PPCI组（n=84）χ2值P值血栓移行/它支血管闭塞[例（%）]3（3.7）10（11.9）3.0430.081无复流发生[例（%）]1（1.2）12（14.3）9.6770.002支架置入治疗成功[例（%）]79（97.5）75（89.3）4.5050.034五、术后30 d内主要心血管不良事件发生率
常规PPCI组术后30 d内心力衰竭、总心血管事件的发生率高于优化PCI组（P均<0.05），其余2组比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。2组患者均未出现脑卒中事件，见表4。
六、围术期出血风险
常规PPCI组有1例患者因支架内急性血栓形成，使用较多抗栓药物发生消化道大出血死亡。
讨论
PCI已成为急性STEMI患者的首选治疗方法，它能使IRA得到快速、完全和持久的开通，最大程度地挽救濒临死亡的心肌，进而降低心肌梗死后并发症和病死率[5]。然而，临床上处理以新鲜血栓堵塞管腔为特征的STEMI患者存在不少弊端：①一些新鲜血栓团块具有“海绵样”特性，球囊扩张挤压时缩小，球囊回缩时体积复原，其结果是尽管球囊反复扩张，但闭塞处血管“纹丝不动”；②较小直径球囊很难充分地挤压血栓，清楚地暴露病变血管特征（如直径、长度、是否有夹层、分支等等），如植入支架，不可避免带来了诸如血栓移行、边支闭塞、可单支架解决的要双支架甚至多支架解决的问题；③已有研究表明在IRA内过多球囊和（或）支架操作只会加重病灶处内膜损伤，加强炎症和凝血瀑布反应，诱发血栓形成、斑块碎屑脱落、栓塞、弥漫性冠状动脉系统收缩和心肌微血管痉挛，导致无复流、支架内血栓形成[4，6-7]。本研究显示，只接受球囊和支架作为PPCI手术操作的STEMI患者，无复流和心力衰竭以及总心血管事件发生率较高，器械耗材（包括球囊、支架等）使用显着增多。说明IRA内的“血栓病变”不能单靠球囊和支架解决，必须改良PPCI的操作手段，有效地清除IRA内“血栓”后，才能保证PPCI操作顺利。
IRA内血栓形成是血小板聚集和凝血级联反应共同作用的结果。在这一过程中，血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体起着关键作用，使血小板串联聚集，最终使纤维蛋白原变成纤维蛋白[8]。替罗非班是目前作用最快（静脉注射5 min血小板抑制率93%）、选择性最高的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，它通过竞争性抑制纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受体的结合，可呈剂量依赖性抑制血小板聚集的最后通路，从而抑制血栓形成[9-10]。尿激酶直接激活纤溶酶原使其转变为纤溶酶，发挥溶栓作用，冠状动脉内予尿激酶注入可通过造影直接观察血栓溶解情况及血流改善情况。二药联合灌注可迅速在血栓局部形成较高药物作用浓度，产生更好的受体结合率，达到抑制新的血栓形成，使已有血栓溶解的作用，同时明显改善冠状动脉微循环功能[11]。血栓抽吸和球囊捋过作为机械手段进一步促进IRA内血栓清除，有利于恢复前向血流灌注、暴露原发病变的真实“面目”。本研究中经过预处理血栓的患者有70%恢复2级以上前向TIMI血流，这为后续PCI介入操作、防范PTCA导丝进入假腔、减少无复流发生、减少术后30 d主要心血管不良事件打下良好的基础。
本研究结果显示替罗非班和尿激酶联合在冠状动脉内使用并不增加出血风险，优化PPCI组无一例发生大出血或严重出血事件。常规PPCI组有1例发生支架内急性血栓形成，在治疗期间使用大量、长时间替罗非班等抗栓药物导致消化道大出血死亡。究其原因：一是给药方式所致，局部冠状动脉内浓度高，而全身体循环浓度低；二是药物药理特性所定，替罗非班和尿激酶都是起效快、半衰期短、停药即可失活的药物，短时间局部给药对全身影响较小；最后按严格标准入组患者（除外了出血高风险）也起一定作用。
本研究结果表明经过替罗非班、尿激酶冠状动脉灌注联合抽吸及球囊捋过预处理血栓的STEMI患者，在后续PPCI手术操作过程、有效性、安全性及近期临床疗效等方面显着优于单纯常规PPCI操作的患者，且介入器械耗材使用更合理，手术性价比高，值得进一步多中心临床试验验证。
参考文献
[1]Mendis S， Thygesen K， Kuulasmaa K， Giampaoli S， Mhnen M， Ngu Blackett K， Lisheng L. Writing group on behalf of the participating experts of the WHO consultation for revision of WHO definition of myocardial infarction. World Health Organization definition of myocardial infarction： 2008-09 revision.Int J Epidemiol，2011，40（1）：139-146.
[2]The TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） trial ： Phase Ⅰ findings. N Engl J Med，1985，312：932-936.
[3]Burzotta F， Trani C， Romagnoli E， Belloni F， Biondi-Zoccai GG， Mazzari MA， De Vita M， Giannico F， Garramone B， Niccoli G， Rebuzzi AG， Mongiardo R， Schiavoni G， Crea F. A pilot study with a new， rapid-exchange， thrombus-aspirating device in patients with thrombus-containing lesions： the Diver C.E. study.Catheter Cardiovasc Interv，2006，67（6）：887-893.
[4]Niccoli G， Burzotta F， Galiuto L， Crea F. Myocardial no-reflow in humans.J Am Coll Cardiol，2009，54（4）：281-292.
[5]Knot J， Kala P， Rokyta R， Stasek J， Kuzmanov B， Hlinomaz O， Blohlavek J， Rohac FP， Petr R， Bilkova D， Djambazov S， Grigorov M， Widimsky P. Comparison of outcomes in ST-segment depression and ST-segment elevation myocardial infarction patients treated with emergency PCI： data from a multicentre registry.Cardiovasc J Afr，2012，23（9）：495-500.
[6]Assali AR， Sdringola S， Ghani M， Denkats AE， Yepes A， Hanna GP， Schroth G， Fujise K， Anderson HV， Smalling RW， Rosales OR. Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myocardial infarction and reduction in the incidence of “no reflow” phenomenon.Catheter Cardiovasc Interv，2000，51（1）：27-31； discussion 32.
[7]Butler MJ， Chan W， Taylor AJ， Dart AM， Duffy SJ. Management of the no-reflow phenomenon.Pharmacol Ther，2011，132（1）：72-85.
[8]Lefkovits J， Plow EF， Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine.N Engl J Med，1995，332（23）：1553-1559.
[9]Wang Y， Wu B， Shu X. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing intracoronary and intravenous administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with ST-elevation myocardial infarction.Am J Cardiol，2012，109（8）：1124-1130.
[10]Kristensen SD， Würtz M， Grove EL， De Caterina R， Huber K， Moliterno DJ， Neumann FJ. Contemporary use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.Thromb Haemost，2012，107（2）：215-224.
[11]钱翠平，彭稳中，张予，郭小梅.Meta分析：冠状动脉内应用替罗非班用于急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入治疗的疗效.中国介入心脏病学杂志，2014，22（4）：237-245.
（收稿日期：2018-03-08）
（本文编辑：杨江瑜）
