许洁娜 邝乃乐 区卫林 尹合坤
【摘要】目的探讨肝硬化合并门静脉血栓患者应用纤溶酶溶栓的疗效及安全性。方法对应用纤溶酶溶栓治疗的13例肝硬化合并门静脉血栓形成患者，利用影像学CT检查监测门静脉血栓的溶栓情况，观察纤溶酶溶栓的疗效及相关并发症。结果13例患者中，11例是脾切除术后门静脉血栓形成，1例是自发脾梗死后门静脉血栓形成，1例是脾功能亢进行脾栓塞后门静脉血栓形成。所有患者均无特异临床表现，临床上经腹部增强CT确诊。其中肝功能Child-Pugh分级A级8例，B级5例。所有使用纤溶酶的13例患者，门静脉血栓完全溶解，溶解率100%，门静脉再通100%，其中11例在治疗1个疗程后门静脉血栓完全溶解，2例治疗2个疗程后门静脉血栓完全溶解。溶栓对患者的凝血酶原时间（PT）及肝功能Child-Pugh分级均无明显影响，所有患者临床症状改善且无明显并发症出现。溶栓疗程结束后对所有患者进行随访，9例患者随访时间超过1年，复查未见门静脉血栓再现，无出现消化道出血及大量腹水。结论纤溶酶溶栓效果好且安全，应用纤溶酶溶栓有望成为肝硬化合并门静脉血栓患者的可选治疗方案之一。
【关键词】纤溶酶；肝硬化；门静脉血栓；溶栓
【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of fibrinolytic enzyme in patients with liver cirrhosis complicated with portal vein thrombosis. MethodsThirteen patients diagnosed with liver cirrhosis complicated with portal vein thrombosis were treated with fibrinolytic enzyme. The thrombolytic effect of fibrinolytic enzyme on portal vein thrombosis was observed by CT scan. Clinical efficacy and related complications of fibrinolytic enzyme thrombolysis were evaluated. ResultsAmong 13 patients， 11 cases suffered from portal vein thrombosis after splenectomy， 1 due to spontaneous splenic infarction and 1 after splenic embolization due to hypersplenism. All patients had no specific clinical manifestations and were clinically confirmed by enhanced abdominal CT scan. Among them， 8 patients were classified as Child-Pugh grade A and 5 cases as Child-Pugh grade B. Among 13 patients， portal vein thrombosis was completely treated with fibrinolytic enzyme. The dissolution rate was 100% and the recanalization rate of portal vein was 100%. Among them， 11 patients had complete dissolution of portal vein thrombosis after one course of treatment and two patients following two courses of treatment. Fibrinolytic enzyme thrombolysis exerted no significant effect upon prothrombin time （PT） and liver function （Child-Pugh classification）. Clinical symptoms were alleviated and no evident complications occurred. All patients were followed up after the thrombolytic therapy. Nine patients were followed up for more than one year. No recurrence of portal vein thrombosis and no gastrointestinal bleeding or a large amount of ascites occurred. ConclusionFibrinolytic enzyme thrombolysis is an effective and safe therapy， which is expected to become one of promising therapeutic options for liver cirrhosis patients complicated with portal vein thrombosis.
【Key words】Fibrinolytic enzyme； Liver cirrhosis； Portal vein thrombosis； Thrombolysis
门静脉血栓（PVT）是门静脉主干及左右支或肠系膜上静脉、脾静脉、肠系膜下静脉形成的血栓，是肝硬化门静脉高压症的严重并发症之一，在1868年被Balfour首次发现并报道[1-2]。PVT可加重门静脉高压症，导致曲张静脉出血、难治性腹水，诱发肝性脑病，甚至丧失肝移植手术机会，并最终影响患者的预后及生存。目前临床治疗门静脉血栓主要采用低分子肝素、尿激酶等药物，但溶栓成功率不高或仅门静脉部分再通。我院从2015年1月采用新型溶栓药物纤溶酶治疗门静脉血栓，取得良好效果，现报道如下。
对象与方法
一、 研究对象
回顾性分析我院2015年1月至2017年9月收治13例新发合并肝硬化的门静脉血栓患者资料。所有患者行腹部增强CT检查提示门静脉血栓合并肝硬化。其中男8例、女5例，年龄40～61岁，中位数49.8岁。
二、研究方法
1.纳入和排除标准
纳入标准：①经腹部增强CT确诊为门静脉血栓合并肝硬化患者；②患者及家属同意并签署知情同意书。排除标准：①肝功能 Child-Pugh分级（根据血清胆红素、血浆白蛋白、凝血酶原延长时间、腹水、肝性脑病的异常程度得分，总分5～6分为A级，7～9分为B级，10分以上为C级）为C级；②凝血功能异常，凝血酶原时间（PT）延长者；③近期有其他脏器急性出血者；④过敏体质者或已知对本溶栓方案有不良反应或禁忌者。
2.治疗方法
经患者及家属知情同意后使用纤溶酶（北京赛升药业股份有限公司生产），使用前需先试敏（用0.9%氯化钠注射液稀释成1 U/ml进行皮试，15 min观察结果，红晕直径不超过1 cm或伪足不超过3个为阴性；皮试阳性反应者应禁用），初始剂量为100 U/d，第2日开始剂量为200 U/d，加入至5%葡萄糖注射液500 ml稀释静脉滴注，一个疗程为7 d。治疗期间严密监测患者生命体征，定期复查凝血功能、肝功能等，1个疗程结束后继续予双嘧达莫50 mg，每日3次维持，1个月后复查腹部增强CT，如果血栓完全溶解，门诊随访；如果血栓部分溶解，继续上述治疗方案行第2个疗程治疗，疗程结束后予双嘧达莫50 mg，每日3次维持治疗，1个月后再次复查腹部增强CT。
3.随访
所有病例溶栓完成后每3个月门诊行彩色多普勒超声或CT、血常规、凝血机制等检查，了解门静脉血栓治疗情况。随访截止日期：2018年2月28日。
结果
一、肝硬化合并门静脉血栓患者临床资料
在纳入的13例肝硬化合并门静脉血栓形成的患者中，11例是脾切除术后门静脉血栓形成，该11例患者均在我院完成脾切除术，术后预防性应用双嘧达莫50 mg，每日3次坚持治疗；1例是自发脾梗死后门静脉血栓形成，1例是脾功能亢进行脾部分栓塞后门静脉血栓形成；所有病例血栓均累及门静脉主干，另外5例同时累及门静脉右支，7例同时累及门静脉左支，1例同时累及肠系膜静脉；肝功能Child-Pugh分级A级8例、B级5例；临床表现多为急性起病，病程2～7 d，其中6例为上腹隐痛，2例表现为腹胀，1例表现为上腹不适，4例无明显症状；以上所有病例均未出现突发剧烈腹痛、发热、短期大量腹水形成及消化道出血等表现，见表1。
二、 肝硬化合并门静脉血栓患者纤溶酶溶栓效果
所有使用纤溶酶的13例患者，门静脉血栓完全溶解，溶解率100%，见图1。其中11例在治疗1个疗程后门静脉血栓完全溶解，2例患者治疗2个疗程后门静脉血栓完全溶解，门静脉再通。
三、肝硬化合并门静脉血栓患者纤溶酶溶栓的并发症和随访情况
溶栓对患者的PT及肝功能Child-Pugh分级均无明显影响，未出现出血事件。溶栓疗程结束后对所有患者进行随访，9例患者随访时间超过1年，复查未见门静脉血栓再现，无出现消化道出血及大量腹水；4例完成溶栓不足1年，3个月、6个月复查未见门静脉血栓再现，还在随访中，见表1。
讨论
PVT是指由于静脉腔内出现的血栓导致的门静脉血流完全或不完全的阻塞，是肝硬化门脉高压症的严重并发症之一[1]。PVT在肝硬化患者的发生率在0.6%～26%[3-4]。PVT的原因有很多，其中较多见的是肝硬化门脉高压症脾切除术后的患者，由于门静脉血流动力学发生改变，PVT发生率可能会增加至少10倍[5-6]。本研究中脾切除后形成门静脉血栓的为11例，占比 84.6%。另外有报道显示，肝硬化患者中PVT形成的高危因素为男性、腹部手术史、曲张静脉破裂出血史、腹腔积液、低血小板、肝功能Child-Pugh分级C级以上等[7-10]。本研究13例病例中男性共8例，占61.5%；曲张静脉破裂出血史10例，占76.9%，这和以上相关报道的资料相符；腹腔积液2例，所有病例均无明显血小板减少，肝功能Child-Pugh分级均在A、B级，其中A级8例、B级5例，这可能与本研究PVT多为脾切除术后患者有关，术后患者血小板恢复正常，且可行脾切除术的患者，肝功能多可以耐受手术，均未达到Child-Pugh分级C级；同时，由于肝功能Child-Pugh分级C级的患者一般情况较差，凝血时间（如PT等）有不同程度的延长，溶栓可能会增加出血的风险，因此本研究排除了该类患者。至于纤溶酶是否可以应用于肝功能Child-Pugh分级C级的患者，有待进一步的研究。
由于PVT会导致肝功能的恶化及门静脉压力的增高进而增加上消化道出血的风险，因此预防PVT的产生以及有效治疗PVT显得格外重要[11]。随着临床诊断技术的发展及临床医师对该疾病的认识不断加深，肝硬化PVT检出率呈逐年上升的趋势，然而，对于其治疗至今仍未形成一个明确的共识意见。可选择的治疗方法有：药物抗凝治疗、经静脉肝内门体分流术、局部或全身性溶栓、外科手术取栓等[12-13]。目前国内外报道较多的是药物抗凝治疗或经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）结合局部溶栓治疗。一直以来，人们对肝硬化PVT的抗凝治疗存在很多争议。药物抗凝治疗方面，药物多种多样，最主要有低分子肝素和华法林，有研究表明使用低分子肝素抗凝的血管完全再通率为36%，部分再通率为27%[14]。但因抗凝治疗为皮下注射治疗，治疗疗程长，患者的住院时间长，增加患者经济负担，患者的依从性偏低。而另一种常见抗凝药物为华法林，有报道指出，PVT患者华法林治疗后，血管再通率为82%，但血栓均未完全溶解，只是达到部分溶栓或血管再通[15]。华法林为口服药，提高了患者的依从性，但疗程约为3～6个月，治疗期间必须严密监测凝血功能，这会降低欠发达地区部分患者的依从性以及增加出血的风险[16]。有研究报道，如果经抗凝治疗后门静脉的阻塞程度仍无明显改善，可考虑予TIPS+局部溶栓治疗。Luca等[17]对70例肝硬化合并非肿瘤性门静脉血栓形成的患者予TIPS治疗，经过长时间随访研究发现，57%的患者门静脉再通。尽管TIPS治疗效果好，但目前因为TIPS的治疗时机仍存在较大的争议，且合并相关并发症如肝性脑病等，并且手术难度大，在很多医院都无法作为一线治疗[18]。
目前国内外对于溶栓治疗的报道甚少，这可能与肝硬化后门静脉血栓形成的患者本身凝血功能差，溶栓存在较大风险有关。2003年Henao等[19]报告纤溶酶原激活物应用于门静脉血栓的患者，血栓完全溶解。2007年汤照峰等[20]也报道过11例早期门静脉血栓形成在抗凝基础上予纤溶酶原激活物治疗，血栓完全溶解。伏志等（2015年）予尿激酶溶栓治疗PVT患者，结果显示溶栓组治疗有效率显着高于抗凝、祛聚组。本研究回顾性分析我院13例急性门静脉血栓形成后的纤溶酶溶栓治疗，其溶栓效果与汤照峰等报道的纤溶酶激活物一致，血栓溶解率达100%，且该方法简单、方便，每一疗程仅需要7 d，疗程短，有利于提高患者的依从性，缩短住院时间，经济有效。
纤溶酶是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，主要作用于纤维蛋白原及纤维蛋白，使其降解为小分子可溶片段，容易分解和从血循环中清除，从而产生去纤维蛋白效应；同时促使组织纤溶酶原激活物（t-PA）由内皮细胞释放，并增强其活性，故具抗血栓功能；还可降低血小板聚集及血液黏度，具有降低心肌耗氧量，改善微循环的功能。目前，纤溶酶溶栓治疗多应用于脑血栓形成及下肢静脉血栓形成。然而纤溶酶应用于门静脉血栓，目前国内暂未有相关报道。我院自2015年首次应用纤溶酶治疗肝硬化急性门静脉血栓形成的患者至今，共13例，溶栓成功率100%，无明显并发症。其中11例是肝硬化门静脉高压脾切除术后门静脉血栓形成，1例是肝硬化门静脉高压自发脾梗死后门静脉血栓形成，1例是肝硬化失代偿期脾栓塞后门静脉血栓形成。所有病例中，11例溶栓1个疗程后血栓完全溶解，2例经过2个疗程的溶栓后血栓完全溶解，达到血管再通，临床症状明显改善，效果显着，没有明显并发症，安全、可靠；同时本方法简单、易行，有望在临床推广特别是基层医院。由于本研究的病例数仍较少，其疗效仍有待病例数的增加而进一步证实，期待其能在临床上更广泛地应用于急性门静脉血栓形成的患者，给该类患者带来福音。
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（收稿日期：2018-03-28）
（本文编辑：杨江瑜）
