刘文静 尹曙明 季大年 黄仁翔 保志军
研究［1］发现，结直肠肿瘤的发生与幽门螺杆菌（H.pylori）感染具有相关性，且H.pylori感染相关胃黏膜病变会增加结直肠腺瘤（CRA）的发生风险［2］，但另一些研究［3-5］的结果却与此相反。本研究收集2013年1月—2014年12月就诊于复旦大学附属华东医院消化科和在体检中心拟行胃镜、结肠镜检查的486例受检者的资料，进行回顾性研究，探讨CRA与H.pylori感染的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象和分组 本研究经复旦大学附属华东医院伦理委员会批准，所纳入的研究对象均为成年人，均经本人签署知情同意书。回顾性收集2013年1月1日—2014年12月31日于复旦大学附属华东医院消化科门诊就诊患者，以及在体检中心同时行胃镜、结肠镜检查者的相关资料，共486例。排除既往存在明确胃肠道肿瘤史；因其他系统恶性肿瘤有放射或化学治疗史、生物治疗史，其他针对肿瘤的特殊治疗史；合并炎症性肠病（IBD）、肠结核、贝赫切特综合征等其他肠道病变；合并自身免疫性疾病需长期用药的患者。结肠镜检查发现息肉且病理学检查为CRA者242例，纳入腺瘤组；结肠镜检查阴性者244例，纳入对照组。
1.2 检查方法和诊断标准 胃肠镜检查仪器分别为奥林巴斯CF-260电子胃镜和奥林巴斯CF-260电子结肠镜。胃肠镜检查均由主治医师进行操作，胃镜检查时间＞6 min，结肠镜退镜观察时间＞12 min。胃镜检查行常规活组织检查（以下简称活检），结肠镜检查发现病变均行活检。
H.pylori检测方法包括快速尿素酶试验（RUT）和13C-尿素呼气试验（13C-UBT），两者中任意1项结果阳性即判断为H.pylori现症感染。根据《中国慢性胃炎共识意见（2012，上海）》［6］，本研究将胃黏膜病变分为4类，由低级别到高级别依次为慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜萎缩、胃黏膜肠化生、胃黏膜上皮内瘤变。若存在多种胃黏膜病变，则以较高级别为准。根据美国结直肠癌多协会工作组2012年更新的指南［7］，将CRA分为低危腺瘤和高危腺瘤（ACRA）。
1.3 比较项目 比较两组不同性别、年龄患者的H.pylori感染率。根据CRA发生的部位［右半结肠（回盲瓣至横结肠肝区之间部位）、横结肠（横结肠肝曲至脾区的部位）、左半结肠（横结肠脾区至直肠）］、腺瘤最大径（≥1 cm或＜1 cm）、腺瘤数量（≥3个或＜3个）、病理分型（管状腺瘤或含绒毛腺瘤）、是否为ACRA，将腺瘤组进一步分组，比较各亚组的H.pylori感染率。比较伴或不伴胃黏膜病变的H.pylori感染患者的CRA和ACRA发生率，进而分析与CRA发生相关的因素。
1.4 统计学处理 应用SPSS 24.0统计学软件。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以频数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用χ2检验计算各因素的OR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料 腺瘤组男147例、女95例，平均年龄为（60.71±8.08）岁；对照组男155例、女89例，平均年龄为（60.35±4.32）岁。两组间患者的性别构成和平均年龄的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。腺瘤组行胃肠镜检查的原因主要为胃肠道症状，其中腹痛85例（占35.1%），黑便21例，腹胀11例，反酸嗳气10例，腹泻8例，消瘦4例；47例为胃溃疡或肿瘤标志物水平升高；其余56例为健康体格检查。对照组中232例因健康体格检查行胃肠镜检查，其余12例因胃肠道或其他系统症状行胃肠镜检查。
2.2 CRA与H.pylori感染关系的分析
2.2.1 腺瘤组与对照组H.pylori感染率的比较 腺瘤组患者的H.pylori感染率为25.6%（62/242），显着高于对照组的 10.2%（25/244，χ2＝19.090，P＜0.01）。在＜60岁的人群中，腺瘤组H.pylori感染率为34.1%（27/79），显着高于对照组的 8.1% （13/161，χ2＝25.991，P＜0.01）；在≥60岁的人群中，腺瘤组的H.pylori感染率为21.5%（35/163），与对照组的14.5%（12/83）的差异无统计学意义（χ2＝2.253，P＞0.05）。在男性人群中，腺瘤组的H.pylori感染率为18.4%（27/147），显着高于对照组的10.3%（16/155，χ2＝4.000，P＜0.05）；在女性人群中，腺瘤组的H.pylori感染率为36.8%（35/95），显着高于对照组的10.1%（9/89，χ2＝18.042，P＜0.01）。
2.2.2 不同临床病理特征的CRA患者H.pylori感染率比较 最大径≥1 cm的CRA患者的H.pylori感染率显着高于最大径＜1 cm者（P＜0.05）；不同部位、不同腺瘤数量、病理分型、是否为ACRA的CRA患者的H.pylori感染率的差异均无统计学意义（P值均＞0.05），见表1。
2.3 CRA与H.pylori感染及其相关胃黏膜病变的关系 以不伴H.pylori感染且不伴胃黏膜病变者为参照，H.pylori感染伴胃黏膜肠化生者发生CRA的危险度增高（OR＝4.431，95%CI为1.913～10.263，P＜0.01），H.pylori感染伴胃黏膜肠化生者发生ACRA的危险度亦增高（OR＝4.074，95%CI为1.886～8.803，P＜0.01）；而H.pylori感染伴胃黏膜萎缩或伴上皮内瘤变与CRA和ACRA的发生均无相关性（P值均＞0.05）。见表2、3。
表1 不同临床病理特征的CRA患者H.pylori感染率比较
表2 CRA与H.pylori感染及其相关胃黏膜病变的关系
表3 ACRA与H.pylori感染及其相关胃黏膜病变的关系
3 讨 论
影响结直肠肿瘤发生的因素较多，包括性别、年龄、饮食习惯、家族史、体力活动、IBD病史等。随着对H.pylori与结直肠肿瘤研究的不断深入，发现两者可能具有一定的相关性。Zhang等［8］的大规模研究发现，结直肠癌的发生与H.pylori感染具有相关性（OR＝1.3，95%CI为1.1～1.5），且发生在左半结肠与早期关系更明显。Wang等［9］的一项meta分析发现，H.pylori感染可增高CRA 65%～90%的风险，增高结直肠癌20%～49%的风险，且与绒毛状腺瘤相关，与管状腺瘤的关系更密切。Thorburn等［10］的研究发现，H.pylori感染引起的高促胃液素血症使罹患结直肠肿瘤的风险增加4倍（OR＝3.9，95%CI为1.5～9.8），Georgopoulos等［11］的研究发现，伴H.pylori感染者罹患结直肠肿瘤的风险是不伴H.pylori感染者的3.2倍（OR＝3.2，95%CI为1.4～7.5）。本研究中，CRA患者的H.pylori现症感染率为非CRA患者的2.5倍。基于韩国地区的一项大规模研究［12］发现，在40～49岁年龄段，CRA组的H.pylori感染率显着高于对照组（P＜0.001），而其他年龄段CRA组与对照组间H.pylori感染率的差异无统计学意义。本研究发现，在＜60岁的人群中腺瘤组与对照组的H.pylori感染率的差异有统计学意义，但在≥60岁的人群中的差异无统计学意义，可能与老年人群H.pylori感染率较低影响分析有关。本研究亦发现在女性和男性人群中CRA患者的H.pylori感染率均显着高于对照组，女性人群中CRA患者的H.pylori感染率更高。Fujimori等［13］的研究结果与本研究一致，虽然雌、孕激素被认为可降低肿瘤发生的风险，但却发现感染H.pylori的女性发生结直肠肿瘤的风险更高，相关机制未见详述。在此考虑可能与女性研究对象的年龄较大，失去了足量雌激素对机体的保护作用有关。
H.pylori感染可能通过以下3方面促进结直肠肿瘤的发生。① 促进促胃液素释放引起肠黏膜过度增生。早在1997年 Renga等［14］提出H.pylori感染会引起血促胃液素水平升高，促胃液素作为促生长激素可使肠黏膜过度增生，进而促进肿瘤的发生。② 分泌毒性蛋白刺激机体的免疫和炎性反应。H.pylori作为胃部定植菌，Soylu等［15］通过免疫组织化学在21.6%的结肠息肉患者的结肠黏膜标本中分离出H.pylori；Jones等［16］通过对176例结肠黏膜样本的分析发现，在CRA和结直肠癌患者肠黏膜中分离出H.pylori的比例分别是15.3%和16.9%，而在正常标本中仅为1.7%。以上发现提示H.pylori可能随胃肠道食物游走，迁移至肠道黏膜表面，且分泌毒性蛋白可直接作用于肠黏膜或刺激机体产生炎性反应促进肿瘤发生，此现象也许可以解释本研究中较大腺瘤者的H.pylori感染率较高。Cag A作为一种抗原性蛋白刺激机体释放过量的炎性介质，尤其是具有促进肠黏膜过度增生的细胞因子IL-8［17］，而长期低度炎性反应刺激被认为是结肠肿瘤发生的机制之一，而Cag A也可通过促进促胃液素的释放而促进结直肠肿瘤的发生。有研究［18］通过检测血清中Cag A抗体的方法证实Cag A对结直肠肿瘤发生的促进作用。③ 引起肠道微生态环境紊乱。H.pylori感染引起的胃黏膜萎缩使胃酸分泌减少，改变肠道的酸碱度，引起肠道微生态紊乱，进而可能促进肠道肿瘤的发生［19］。董红霞［20］发现，H.pylori感染人群的肠道菌群多样性较未感染者低，且H.pylori感染可使肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等益生菌群的比例明显降低。
本研究发现，CRA和ACRA的发生可能与H.pylori感染及其相关的胃黏膜肠化生有关，为上海地区CRA与H.pylori感染的关系研究提供了临床依据。但本研究是单中心回顾性研究，样本量有限且存在一定的混杂因素，故仍需大样本多中心前瞻性研究在校正其他混杂因素后进一步验证。
