碳水化合物与恶性肿瘤发生风险

储昭银 苏 青

恶性肿瘤已成为危害中国居民健康的主要原因，根据GLOBOCAN 2018报告显示，全球恶性肿瘤年新发病例约1 808万例，年死亡病例约956万例，中国分别约占23.7%和30.0%，发病率和病死率均高于全球平均水平[1]。由于人口老龄化、工业化、城市化进程的加剧，以及生活方式的改变等原因，中国恶性肿瘤负担仍会继续加重[2]。恶性肿瘤的发生、发展是遗传和环境因素相互作用的结果，不良生活方式与恶性肿瘤的发生密切相关，而饮食习惯是其中一项可调控的生活方式[3]。

碳水化合物是日常膳食的重要组成部分，其摄入量和种类可影响恶性肿瘤的发生风险。碳水化合物作为细胞结构的主要成分和主要供能物质，可调节人体细胞活动、肠道菌群、表观遗传和内分泌代谢，由此可影响肿瘤的发生、发展[4]。尽管有大量体外研究和动物实验探讨了碳水化合物对恶性肿瘤的影响机制，但其流行病学依据尚不充分。本文总结近年来有关碳水化合物和恶性肿瘤发生风险的流行病学证据及其相关机制，以供参考。

1 碳水化合物的定义和分类

碳水化合物又称为糖类，从化学结构上讲，其为多羟基醛或多羟基酮，或能水解产生多羟基醛或酮的化合物。由于早期发现组成糖类分子的碳、氢、氧的化学式为Cn(H2O)m，其中氢和氧的比例与水分子相同，因此被称为碳水化合物[5]。

碳水化合物按聚合程度可分为单糖、双糖、寡糖和多糖4类。其中，单糖是不能水解成更小分子的糖类，是碳水化合物的基本单位。食物中最常见的单糖是六碳糖(C6H12O6)，包括葡萄糖、果糖、半乳糖。双糖是由两个单糖构成的复合糖，最常见的化学式为C12H22O11，如蔗糖、乳糖、麦芽糖。寡糖为含有3～10个单糖结构的聚合物，又称低聚糖，主要有麦芽糊精、棉子糖等。多糖是由众多单糖以苷键相连的高分子化合物，以糖原、淀粉和纤维素最为常见。在食品营养学中按照碳水化合物的分子大小又分为简单碳水化合物(单糖、双糖)和复合碳水化合物(寡糖、多糖)两类[6]。

过去认为碳水化合物的血糖反应仅与其分子大小相关，然而一些复合碳水化合物 (如土豆淀粉)却具有与葡萄糖相似的血糖反应，一些简单碳水化合物(如果糖)反而具有与豆类相似的血糖反应；故Jenkins等于1981年提出了血糖生成指数(glycemic index，GI)的概念用来修正碳水化合物对血糖的影响。GI指食用含50 g可利用碳水化合物的食物后，在一定时间内(一般为2 h)引起的血糖反应AUC与食用50 g的葡萄糖或白面包引起的血糖反应AUC的比值；GI>70为高GI食物，GI>55～70为中GI食物，GI≤55则是低 GI食物。1997年，Salmerón等考虑到碳水化合物数量对血糖反应的影响,在GI的基础上提出了血糖负荷(glycemic load，GL)的概念，其值为GI×摄入食物中实际可利用的碳水化合物的量(g)。GL>20为高GL食物，GL 10～20为中GL食物，GL<10为低GL食物[7]。

2 碳水化合物对恶性肿瘤的影响

2.1 简单碳水化合物 果糖、蔗糖等简单碳水化合物是人体获取糖类的一大重要来源，其广泛存在于各类含糖饮料(sugar-sweetened beverages，SSB)、果汁、蜂蜜和食品添加糖中。随着人们生活水平的不断提高，该类食品在日常饮食中的消耗也不断增加，因此，分析简单碳水化合物与恶性肿瘤的关系愈发重要。

简单碳水化合物与前列腺癌的关联性尚无定论。Makarem等[8]基于Framingham子代群体(即Framingham心脏研究参与者的成年子女及其配偶)的日常膳食数据进行了一项关于糖类与肥胖相关癌症关系的前瞻性研究，虽然未能证实果糖、蔗糖、SSB、甜食与肥胖相关癌症之间存在紧密联系，但却发现特定含糖食物——果汁的高摄入量使前列腺癌发生风险增加58%。2018年，Miles等[9]对一个包含22 720名男性的癌症筛查样本库进行调查后发现，SSB的摄入量与前列腺癌患病风险存在线性相关关系，而果汁和甜食则与之缺乏关联。而来自Fan等[10]的一项meta分析却得出简单碳水化合物与前列腺癌发生风险无显着相关性的结论。上述研究结论的巨大差异可能涉及多个因素，包括研究所纳入的群体存在差异，例如Framingham子代研究仅包含成年美国白人，而简单碳水化合物对前列腺癌的影响可能在主食含糖量更高的亚洲人群中更为明显；特定的简单碳水化合物摄入量总体不高，例如Miles等[9]的研究对象中25%的人不饮用SSB，75%的人每周饮用量<5杯，较低饮用量的SSB或许难以导致恶性肿瘤的发生；此外，各大研究中普遍采用的食物频率询问法(FFQ)对含糖食品的计算可能存在疏漏，例如咖啡和茶饮中的添加糖难以衡量。

现有的研究结果表明，高果糖摄入或可通过诱导非酒精性脂肪性肝炎(non-alcohol steatohepatitis，NASH)的发生而增加肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生风险。2017年，Mosca等[11]调查分析了271例非酒精性脂肪肝患者的日常果糖摄入量，发现相对于非NASH组，NASH组果糖摄入量增加,血尿酸水平升高，且果糖摄入量是NASH发生的独立危险因素。此外，有动物实验显示，高果糖、高脂肪、高胆固醇联合低剂量四氯化碳(CCl4)饮食诱导的NASH小鼠模型出现迅速进展的肝纤维化和HCC倾向[12]。由于NASH是HCC发生的主要危险因素之一，故有学者综合分析认为高果糖饮食可能增加NASH相关HCC的发生风险[13]。但关于果糖与HCC的流行病学研究罕见，因此这种关联性有待进一步的临床数据验证。

早期的一些队列研究结果认为，SSB的摄入量和胰腺癌发病率呈正相关[14-15]。然而，随着相关研究结果的不断积累，这一结论或被推翻。2019年的一项meta分析显示，SSB摄入量与胰腺癌的发生无明显相关性[16]。Navarrete-Muoz等[17]回顾了欧洲癌症与营养前瞻性研究项目(EPIC)中477 199名参与者的日常饮食数据和胰腺癌终点事件后得出了相同结论。值得注意的是，更加细致的分层分析结果表明，增加果汁和花蜜的摄入量能降低胰腺癌发生风险。但这一现象或难以证明简单碳水化合物对胰腺癌具有防治作用，因为基于果汁和花蜜的高果糖含量，研究者将其纳入分析范畴，但是其同样富含可减少DNA氧化损伤和基因突变的抗氧化剂、矿物质、纤维素、类黄酮和多酚类物质，这些抗肿瘤活性物质可能对研究结果有影响。

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的发生与过量摄入简单碳水化合物密切相关。有学者分析了一项辅助化学治疗(简称化疗)试验中1 011例Ⅲ期结肠癌患者的SSB摄入情况，发现每天饮用超过2份SSB的患者结肠癌复发率和病死率显着增高[18]。Grasgruber等[19]于2018年对由39个欧洲国家收集的观察数据进行了一项综合研究，结果发现，精制糖的摄入量与男性群体的CRC发生存在低度正相关关系，与女性群体存在中度正相关关系。2019年，Goncalves等[20]发现，敲除了腺瘤性息肉病(APC)基因的早期CRC模型小鼠经长期喂食剂量为400 mL/d的25%高果糖玉米糖浆，在未发生肥胖症的基础上，结直肠肿瘤的数量虽无改变，但是肿瘤体积显着增大，且恶性程度更高，这表明果糖可能是CRC发生、发展的独立危险因素，该项结果发表于国际知名杂志Science。

由于人们很少直接进食葡萄糖、果糖、蔗糖等简单碳水化合物，所以相关研究常常围绕富含简单碳水化合物的SSB、甜品，以及精制糖展开。因此，由食物中其他组分造成的混杂偏倚常常难以避免；此外，不同研究对同一糖类食品摄入量的研究切点也不尽相同。这些或许都是相关研究结论不一的重要原因。

2.2 复合碳水化合物

2.2.1 膳食纤维 一项meta分析对过往40年来的185项观察性研究和58项临床试验进行了回顾，其结果显示每日进食25～29 g的膳食纤维可降低CRC、乳腺癌、子宫内膜癌、食管癌和前列腺癌的发生率，膳食纤维日摄入量每增加8 g，恶性肿瘤的发生率可下降5%～27%[21]。可见膳食纤维对预防多种恶性肿瘤都具有积极的作用。

迄今为止，大量流行病学研究证实膳食纤维对预防CRC具有积极作用。早在1987年，Burkitt就发现CRC在非洲农村地区的发病率显着低于西方发达地区，非洲农村人群普遍有较高的膳食纤维摄入量，由此提出了膳食纤维可预防CRC的假说[22]。近来，Ma等[23]在对11项前瞻性队列研究的meta分析中发现，近端和远端结肠癌的发生均与高膳食纤维摄入量呈负相关。Gianfredi等[24]就22项膳食纤维摄入量与直肠癌发生风险的研究进行了meta分析，结果表明摄入膳食纤维可显着降低直肠癌的发生风险[效应量(effect size，ES )= 0.77 (95%CI为0.66～0.89)]。

前列腺是雄激素依赖器官，大多数前列腺癌是雄激素依赖性的。研究显示，膳食纤维可提高血液中性激素结合球蛋白水平，降低血液中睾酮和雌二醇水平，促进前列腺癌细胞的凋亡，抑制其黏附、迁移，故膳食纤维摄入可降低前列腺癌的发生风险。尽管对发病机制的研究发现膳食纤维与前列腺癌的发生、发展有关，但仍无法从流行病学证据中获得绝对支持。例如，刘维帅等[25]的meta分析结果表明，膳食纤维摄入最高组比最低组的前列腺癌发生风险降低了13%；亚组分析显示，可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维的摄入均与前列腺癌的发生呈负相关；但谷类、水果，以及蔬菜类纤维的摄入与前列腺癌发生无明显关联。但Wang 等[26]基于27项流行病学研究的更大规模的meta分析却显示，膳食纤维与前列腺癌的发生缺乏关联。

2016年，Chen等[27]对24项观察性研究的meta分析结果表明，膳食纤维日摄入量每增加10 g，乳腺癌发生风险可降低4%。但是该meta分析纳入的多为欧美地区的研究，欧美地区以外的研究较少。

膳食纤维对头颈部肿瘤的发生、发展起到了较好的预防保护作用。如国际头颈部肿瘤流行病学联盟(INHANCE)组织的7项病例对照研究经过汇总分析后显示，高膳食纤维饮食模式与口咽癌和喉癌的发生呈显着负相关[28]。同时，Kawakita 等[29]调查了一项癌症筛查研究中101 700名受访者的饮食信息，结果证明，摄入较多的总纤维、不溶性纤维和可溶性纤维均可显着减少头颈部肿瘤的发生风险。

虽然，目前绝大多数的大规模人群调查研究都支持膳食纤维有助于防治肿瘤的观点，但膳食纤维的摄入也不是多多益善，过量的膳食纤维也易造成营养不良，引起肠胀气、消化不良、腹泻等症状。因此，保证膳食纤维合理均衡的摄入尤为必要。

2.2.2 淀粉 淀粉是人类日常饮食中主食的最主要成分，营养学上可分为以下3类，即快消化淀粉(rapidly digestible starch，RDS)，指进食后20 min内快速消化吸收的部分；慢消化淀粉 (slowly digestible starch，SDS)，指进食后20～120 min在小肠中被完全消化吸收但消化速度缓慢的淀粉；抗性淀粉(resistant starch，RS)，指进食后120 min后仍不能被小肠消化吸收的淀粉[30]。近年来关于淀粉与肿瘤发生风险的文献少见，且基本以淀粉的上述消化特性为切点，围绕消化道肿瘤展开。

2019年，Halvorsrud等[31]关于淀粉和口腔卫生的系统综述中的部分证据表明，总淀粉含量与口腔癌发生风险缺乏关联，SDS或能降低口腔癌的发病风险。

RS具有与膳食纤维相类似的体内消化特性，一度被认为是预防CRC发生的重要保护因素，但是支持这一论点的研究通常是以CRC风险相关的生物学标志物水平的改变作为实验终点，缺乏流行病学依据。癌症预防计划(CAPP2)研究是少见的前瞻性研究，但未能证实RS对遗传性CRC的预防作用。该研究中有463例Lynch综合征患者随机接受RS治疗，455例Lynch综合征患者接受安慰剂治疗，最终53例患者发展至原发性CRC，其中RS组27例，安慰剂组26例；在完成2年治疗的患者中，按方案分析危险比为1.09，发病危险比为0.98，两种治疗策略的差异无统计学意义[32]。

人们在日常饮食中大量进食淀粉，从逻辑上单纯分析总淀粉摄入量与肿瘤发生的关系似乎缺乏依据，然而淀粉摄入不足对相关恶性肿瘤发生的影响可能是一个值得探究的方向。

3 碳水化合物的GI和GL与恶性肿瘤的关系

GI和GL是反映碳水化合物对餐后血糖变化和胰岛素分泌水平的综合性指标，近来相当数量的流行病学研究证实，高GI和(或)GL碳水化合物饮食可能会使多种肿瘤的发病率增高。

部分研究结果表明，GI与CRC发生呈正相关，而GL与之的关联性则难以明确。比如欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)中的意大利队列研究就指出，高GI和高GL膳食均可明显增加结肠癌的发生风险，而高GL膳食可减少直肠癌的发生风险[33]。此外，在中国人群中，Huang等[34]招募了1 944例CRC患者和2 027例年龄、性别与之匹配的对照组患者，分析饮食信息后发现，膳食GI与CRC风险呈正相关，但无证据表明高GL膳食的摄入与CRC发生风险增加相关。结论的差异性可能与不同地区饮食结构的差异有关。

Mullie等[35]的一项meta分析结果表明，膳食GI和GL高值组相对于低值组，乳腺癌发生风险增加了5%～6%。此后的研究则探究了膳食GI、GL对不同种类乳腺癌发生风险的影响。如Schlesinger等[36]的研究发现，GI、GL与乳腺癌的发生存在弱正相关关系，其考虑到乳腺癌的雌激素依赖性，对雌激素受体(estrogen receptor，ER)进行了亚组分析，结果显示，在ER(+)的受试者中，碳水化合物日摄入量每增加50 g，乳腺癌发生风险可增加11%，但在ER(-)的受试者中则未观察到此现象，这提示GI、GL对乳腺癌发生风险的影响可能与激素水平相关。乳腺癌的预后取决于其分子分型，根据ER、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表型的不同，可将乳腺癌分成三大类，即luminal A型 [ER(+)和(或)PR(+)，HER2(-)], HER2(+)型，以及TN型[ER(-)，PR(-)，HER2(-) ]。Guerrero等[37]于2019年据此进行的一项病例对照研究的亚组分析结果表明，膳食GI值在上述3种不同类型乳腺癌中均是危险因素：其中luminal A型OR=1.12(95%CI为 1.03～1.22)，HER2(+) 型OR=1.15(95%CI为1.02～1.30)，TN型OR=1.20(95%CI为1.03～1.39)；而GL与乳腺癌却无明显相关性。

也有部分学者研究了膳食GI和(或)GL与泌尿系肿瘤发生的关系。例如Xu等[38]的一项meta分析结果显示，膳食GI与肾细胞癌发生呈正相关，而膳食GL则与肾细胞癌的发生无显着相关性。2017年，Augustin等[39]对意大利地区同一家医院的578例膀胱癌患者和608例急性非肿瘤性疾病患者进行的病例对照研究结果发现，高GL膳食组、高精制碳水化合物量摄入组和低蔬菜量摄入组的膀胱癌发生风险均增加。

综合分析后不难发现，GI对恶性肿瘤的负面影响较GL更为明确，这或许提示了碳水化合物的自身生糖特性而非数量影响了恶性肿瘤的发生。但是囿于研究的样本量，将GI理论应用于恶性肿瘤的预防还缺乏足够有效的临床证据。

4 碳水化合物影响恶性肿瘤发生的机制

4.1 Warburg效应与糖代谢 与正常细胞不同，肿瘤细胞在有氧情况下也不利用线粒体氧化磷酸化途径产能，而是通过效率较低的糖酵解产能，最终促进乳酸生成，这就是诺贝尔奖得主Otto Warburg于1924年提出的“Warburg效应”；后续研究不断完善了该调控机制。Warburg效应是一种适应性变化，为肿瘤细胞的生长增殖提供了各种优势，如产生的部分中间代谢物质是脂类、氨基酸等合成的前体，其具有以下作用：可支持肿瘤细胞的DNA复制、蛋白质合成；有利于增强肿瘤细胞在缺氧环境下的生存能力；可增加丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)活性,促进癌基因K-Ras上调细胞膜葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的表达；还可造成肿瘤微环境的酸化，有利于血管内皮的生长,便于肿瘤细胞的转移和侵袭，并可促进肿瘤细胞的免疫逃逸。由此可见，在有氧条件下，糖酵解是肿瘤细胞在满足自身能量代谢需求和快速增殖所需的分子骨架，以及在有利环境间取得平衡的最“经济”选择。有氧条件下的糖酵解相对于氧化磷酸化反应步骤更少，但细胞每摄取1分子葡萄糖仅能产生2分子ATP，因此是一种“快速低能”的能量代谢形式；为弥补糖酵解生成ATP的不足，肿瘤细胞通过加大葡萄糖的摄取量来保证充足的能量供应，其摄取葡萄糖的量是正常分化细胞的10倍之多[40]。由此可见，基于肿瘤细胞Warburg效应下的糖代谢特点，人们推测肿瘤细胞增殖速率与葡萄糖、蔗糖、淀粉等可利用碳水化合物的摄入量存在正相关关系，这是碳水化合物应用于肿瘤防治的理论基础。

4.2 高血糖和慢性炎症 高碳水化合物饮食所致的长期高血糖刺激，可导致活性氧的形成和晚期糖基化终末产物(AGE)的积累, AGE通过刺激特定受体激活核转录因子,与活性氧共同促进炎症反应,产生诱变作用并导致 DNA 损伤[41]；同时，血糖代谢失调会引起一系列的促炎因子产生，如IL-6、TNF-α和环氧合酶-2(COX-2)等，这些炎症因子有利于肿瘤微环境的形成，导致免疫过度激活，促进肿瘤发生、发展[42]。总的来说，高血糖导致的慢性炎症状态是肿瘤形成和进展的关键因素之一。

4.3 胰岛素-胰岛素样生长因子(IGF-1)轴改变 糖代谢紊乱状态下的胰岛素-IGF-1信号轴变化在恶性肿瘤的发生和发展中具有重要作用。长期摄入大量可利用碳水化合物，如蔗糖、淀粉等将导致人体处于高血糖状态，继而发生相对的高胰岛素血症。高水平胰岛素可竞争性地降低IGF-1结合蛋白(IGF-BP)的水平，从而增高游离IGF-1水平，相应地提升IGF-1的生物活性，IGF-1与IGF-1受体(IGF-1R)结合后，可激活IGF-1R所介导的下游信号通路：一是磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路，能够促进细胞分裂、增殖，抑制细胞凋亡；二是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)信号通路，主要诱导细胞分化[43]。即高水平胰岛素可以通过IGF-1通路促进细胞的有丝分裂，影响肿瘤的发生、发展。

4.4 肥胖和性激素改变 果糖分解代谢不同于葡萄糖，代谢过程中无限速酶、无负反馈，消耗大量的ATP，产生大量的尿酸、丙糖等代谢中间产物，这些中间代谢产物是脂质从头合成的原料，可加重脂肪蓄积,导致肥胖发生[44]。而肥胖可以促进癌症发展，其机制包括性激素改变，胰岛素抵抗，瘦素、促炎细胞因子、脂肪因子表达改变，低度慢性炎症和氧化应激，以及昼夜节律紊乱等多种因素，其中最重要的是肥胖所致的性激素紊乱。白色脂肪组织含有的芳香化酶P450水平较高，P450是雄激素转化为雌激素的重要限速酶，其表达增加可导致雌激素的过量高表达，从而负反馈性地抑制垂体促性腺激素的分泌，使睾丸分泌睾酮减少；另一方面，肥胖会加重胰岛素抵抗，同时高胰岛素血症可降低肝合成蛋白质的能力,如性激素结合蛋白水平下降,从而导致机体雌激素水平升高。这很好地解释了肥胖与女性生殖系统肿瘤、男性前列腺癌等激素相关性肿瘤发生的关系[45]。

4.5 肠道保护作用 食用膳食纤维可减少胆汁重吸收，增强肠道蠕动，提高粪便持水性，稀释毒素和致癌物质的浓度，并缩短其在肠道内的滞留时间，促进致癌物质经粪便排泄；也能调节肠道pH值，改善有益菌繁殖环境，维持肠道微生态稳定；同时可以通过肠道菌群发酵作用产生短链脂肪酸如丁酸盐等，从而抑制致病菌生长，保护肠黏膜屏障，调节免疫并抑制炎症因子释放，达到抑制肿瘤发生、发展的作用；可溶性膳食纤维还可延缓和抑制对糖类的消化吸收，改善末梢组织对胰岛素的敏感性，降低餐后血糖水平；膳食纤维可很好地增加饱腹感，减少能量摄入，促进脂肪氧化代谢而抑制脂肪储存，从而控制体重，帮助减肥[46]。

5 总 结

碳水化合物与恶性肿瘤发生风险的研究主要是病例对照研究和队列研究，其结论往往难以明确因果关系。相较而言，膳食纤维摄入量与CRC间关联性的证据最具说服力。世界癌症研究基金会/美国癌症研究所(WCRF/AICR)亦明确指出，膳食纤维对预防CRC有积极作用。碳水化合物对恶性肿瘤发生、发展的影响机制涉及Warburg效应、高血糖和慢性炎症、胰岛素-IGF-1轴、肥胖和性激素改变，以及膳食纤维的特殊保护作用。综合现有资料，一般认为，膳食纤维的摄入与癌症发生呈负相关，而简单碳水化合物则可能增加癌症的发生风险。未来需要进行更多的前瞻性队列研究和随机对照试验，特别是针对CRC以外的恶性肿瘤或癌症的三级预防研究。为使不同的研究具有可比性，各项研究应制订统一的设计方案，对不同类型碳水化合物的研究亦需保持一致性。值得注意的是，肥胖是上述各种恶性肿瘤公认的危险因素，因此在讨论分析时有必要考虑肥胖对结果的影响。