磷酸奥司他韦治疗重症原发免疫性血小板减少症一例

刘丽雅 张 建 杨 蒙 宋纯东 翟文生

1 临床资料患儿女，8岁。2019年8月上旬因出现皮肤瘀斑至外院就诊，查血小板计数为1×109/L，血常规的其他指标均无异常。骨髓涂片检查结果示：骨髓增生活跃，血小板散在可见。外院诊断为原发免疫性血小板减少症(ITP)，先后予糖皮质激素[泼尼松1.5 mg/(kg·d)，口服7 d]、丙种球蛋白(1 g/kg，静脉滴注2 d)、重组人IL-11[25 μg/(kg·d)，皮下注射6 d)]治疗后血小板计数最高升至94 ×109/L，2 d后降至5×109/L，之后再予上述药物治疗，血小板计数复升至39×109/L。为求进一步治疗，至河南中医药大学第一附属医院儿科就诊。2019年9月3日第1次入院，患儿血小板计数为8×109/L，伴肉眼血尿，查体见双下肢皮肤散在瘀斑，肝脾无肿大，全身浅表淋巴结未触及，完善传染病筛查、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能三项、自身抗体等检查，结果均无异常，排除引起血小板计数减少的相关继发性因素，诊断为ITP，再次予糖皮质激素、丙种球蛋白、重组人IL-11治疗(用法、用量同前)，多次复查血小板计数均<10×109/L，予血小板(1个治疗量)输注后升至95×109/L。肉眼血尿持续1周后消失。骨髓活组织检查(简称活检)示：骨髓象增生活跃，血小板呈小簇状、散在可见；骨髓活检倾向于免疫性血小板减少，未见幼稚细胞增多，巨核细胞未见明显病态造血，暂不支持典型骨髓增生异常综合征或白血病的组织形态学改变。结合患儿的症状、体征、实验室检查结果，仍支持目前诊断。出院后予泼尼松40 mg/d口服，每周减量5 mg，嘱定期门诊随访。随访期间，患儿血小板计数波动于(6～16)×109/L。

2019年11月18日，患儿因头晕、呕吐、头痛2 d再次至河南中医药大学第一附属医院就诊。查血小板计数为6×109/L，颅脑MRI检查示：右侧枕、顶部硬膜下血肿；右侧额、顶、枕、颞部，右侧大脑镰处，左侧额部硬膜下血肿。本次就诊时，患儿泼尼松口服剂量已按计划减至20 mg/d。住院后加用丙种球蛋白(2 g/kg)治疗，血小板计数无明显升高；遂予输注1个治疗量血小板，血小板计数仍<10×109/L。经患儿家长知情同意，于2019年11月20日加用磷酸奥司他韦颗粒45 mg，2次/d口服，泼尼松继续减量(每周减5 mg)至停用，3 d后血小板计数升至正常范围，1周后血小板计数为419×109/L。磷酸奥司他韦颗粒服用时间为2周。

出院后3个月内门诊随访，监测结果显示患儿血小板计数维持于正常范围。2020年2月15日患儿查血小板计数为12×109/L，自行口服45 mg磷酸奥司他韦颗粒(2次/d)，3 d后血小板计数升至313×109/L，2周后停用。停药后每月复查1次血常规，血小板计数均处于正常范围。末次复查时间为2021年2月6日，血小板计数为276×109/L。

2 讨 论ITP为一种自身免疫性出血性疾病，临床以血小板减少为主要特点。研究[1-2]认为，ITP主要的病理机制为血小板的膜糖蛋白(glycoprotein, GP)产生了血小板特异性抗体，致使循环中的血小板被清除。70%～80%的ITP患者的特异性血小板抗体为抗GPⅡb/Ⅲa抗体，20%～40%为抗GPⅠbα抗体，另部分患者两者兼具或具有其他针对GP产生的抗体。有研究发现，由抗GPⅡb/Ⅲa抗体介导的血小板清除为经典的Fc依赖性途径。一线治疗中的糖皮质激素和丙种球蛋白主要通过抑制自身抗体的产生、封闭网状内皮系统的Fc受体等减少血小板破坏，故具有抗GPⅡb/Ⅲa抗体患者对其治疗的反应尚可；而针对以产生抗GPⅠbα抗体为主的患者疗效欠佳。研究[3-4]结果显示，抗GPⅠbα抗体介导的血小板减少为非Fc依赖性途径。

动物实验结果显示，在抗GPⅠbα抗体介导的ITP小鼠模型体内，存在非Fc依赖性的血小板清除途径，即血小板的GP在唾液酸酶的作用下可发生脱糖效应，从而暴露出N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine，GlcNac)[5-6]，后者的暴露是血小板清除的信号之一[7]，这些血小板在脱糖后即发生去唾液酸化，通过结合肝脏库普弗细胞的巨噬细胞分子-1(macrophage molecule 1，MAC-1)受体和肝细胞去唾液酸糖蛋白受体(Ashwell-morell受体)，进而被肝脏细胞清除[5-6]。应用唾液酸酶抑制剂可逆转上述病理生理过程[5-8]。

2010年，Alioglu等[9]报道，通过对1例A型流行性感冒(简称流感)合并ITP的患儿应用含有唾液酸酶抑制剂的药物(磷酸奥司他韦)进行治疗后发现，该患儿血小板计数逐步恢复至或接近正常范围；显示了去唾液酸化在血小板清除中的重要作用。Shao等[10]在2014年报道了1例成人慢性ITP患者的病史资料，其抗GPⅠb/Ⅸ抗体呈阳性，对糖皮质激素、丙种球蛋白、重组人血小板生成素(TPO)、利妥昔单抗、达那唑和长春地辛等药物的治疗反应均欠佳，在给予5 d的磷酸奥司他韦治疗后，患者的血小板计数升至正常范围，且疗效持久。而将磷酸奥司他韦应用于由其他抗体(如抗GPⅡb/Ⅲa抗体)介导的ITP时，疗效欠佳。Revilla等[11]的一项多中心研究结果显示，对35例ITP患者(其中16例为难治性ITP，19例为常规治疗反应尚可的普通型ITP)进行临床观察，与普通型ITP相比，难治性ITP患者的抗GPⅠbα抗体阳性比例较高，共有10例难治性ITP患者接受了磷酸奥司他韦治疗，服用剂量参考流感治疗的使用剂量，开始显效的平均时间为18 d(范围为5～42 d)，服用平均疗程17 d(范围为5～120 d)，4例患者停用磷酸奥司他韦后临床持续有效(随访时间为120～630 d)。临床研究结果显示，在难治性ITP患者中，磷酸奥司他韦的疗效显着，治疗总有效率为40%；当磷酸奥司他韦与血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)或免疫抑制剂联合使用时，治疗有效率增至66.7%。对于以上结果，笔者分析，磷酸奥司他韦作为一种安全性较好的药物，虽然有助于抑制非Fc依赖性途径介导的血小板清除和凋亡，但可能仍需要联合其他药物(如TPO-RAs或免疫抑制剂)治疗来增加血小板的生成。

磷酸奥司他韦作为病毒唾液酸酶的抑制剂常用于流感的治疗，目前国内鲜见有关磷酸奥司他韦治疗ITP的报道。国外相关研究[12-13]结果显示，磷酸奥司他韦在治疗合并流感的儿童或成人ITP患者时，可显着提高血小板计数，但这种治疗效果似乎与流感本身无关。Nan等[14]认为，磷酸奥司他韦的治疗靶点并不局限于血小板，还可能存在对免疫靶细胞唾液酸酶的抑制，从而通过调节免疫反应来减少抗体生成，进而达到治疗血小板减少的目的。尽管以上研究团队在使用磷酸奥司他韦治疗ITP的过程中显示出了良好的治疗反应，但目前尚无有关磷酸奥司他韦治疗ITP可借鉴的临床标准。本例患儿为重型ITP，临床表现为先后出现的肉眼血尿、颅内出血，对糖皮质激素、丙种球蛋白和输注血小板治疗的反应欠佳，血小板特异性抗体未明。该患儿临床无合并流感的表现，但加用磷酸奥司他韦3 d即显效，服用1周停药后，疗效可持续约3个月；由于第1次治疗停药后患儿出现血小板计数下降，故有待进一步探索增加磷酸奥司他韦服用疗程后的临床反应。

血小板GP的去唾液酸化，可引起非Fc依赖性的血小板清除，而抗GPⅠbα抗体可引发这一过程。ITP患者的抗GPⅠbα抗体阳性，并伴有严重的血小板计数低下，可能会出现对常规治疗的反应欠佳。因此，对于这类群体，是否可以联合使用唾液酸酶抑制剂作为一种治疗策略，有待于未来更多的临床样本分析和观察研究予以明确。