■ 陈秀丽 赵 双 刘诗卉 陈 伟 蒋协远
2018年3月，内蒙古某人民法院判决了一起医疗事故罪，案件起因是医院超说明书用药，患者出现过敏性休克，最终因治疗无效死亡（案例来源：中国裁判文书网）。该判决是医患双方“双输“的结果，并引发了一个在医疗行业争议广泛的问题——超说明书用药是否可行？若可行，需满足什么条件？
1 案例分析
1.1 超说明书用药缺乏循证依据，医院承担赔偿责任
某患者在甲医院入住及出院期间，在类风湿性关节炎治疗中一直按医嘱服用甲氨蝶呤10 mg/次，1次/日。在服用该药后第18天，因不适入住乙医院，血常规显示全血细胞减少，符合细胞毒药物对骨髓抑制的病程，最终患者在医院去世。根据相关临床资料，推测患者系超剂量服用甲氨蝶呤后严重骨髓抑制和免疫抑制致肺部感染、感染性休克、弥漫性血管内凝血、多脏器功能衰竭而死亡。
经鉴定分析，在医学教材、诊疗规范、医学文献、药物说明书中，均无应用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎每天1次且连续用药的方法，且甲氨蝶呤每周用量最大为25 mg。结合本案例，患者在诊疗过程中，治疗类风湿关节炎的甲氨蝶呤片剂量为10 mg/天，连续服用，每周用量70 mg，属于超剂量用药，存在医疗过错，并导致患者死亡。据此，法院认定医院承担主要赔偿责任，责任比例为90%。
1.2 超说明书用药具有合理性，医院不存在过错
某患者于2011年11月20日12时49分主因“发作性腰痛1日”就诊于某医院。经诊断，主动脉夹层（I型）、高血压病。完善相关检查后医方拟行手术治疗。11月21日7时30分患者出现嗜睡，医师给予相关治疗并行术前准备；17时18分患者出现呼吸停止，经抢救无效于11月21日20时59分钟宣布临床死亡。患者家属认为，在医师对患者进行诊疗的过程中，存在过量使用镇静安眠类药物、延误手术、未遵医嘱使用药物耽误病情等过错。
经鉴定认为，关于镇静药物的使用问题：患者入院后医方给予安定肌注、咪达唑仑注射液（力月西）静脉泵入镇静镇痛治疗，符合主动脉夹层的药物治疗原则，有用药指征，不存在药物滥用情况。医方急诊病历中记录的咪达唑仑注射液静脉泵入用量为4mg/h，后为患者上肢调整至5mg/h。根据咪达唑仑注射液说明书中的说明“ICU病人镇静，先静注2～3 mg，继之以0.05 mg/(kg·h）静脉滴注维持”，医方用药剂量超出了说明书的使用剂量。而临床诊疗指南是医师诊疗行为所遵循的依据，中华医学会重症医学分会制定的《重症加强治疗病房病人镇痛和镇静治疗指南》中指出咪达唑仑负荷剂量0.03～0.30 mg／kg，维持剂量0.04～0.20 mg／(kg·h）。医方对患者使用咪达唑仑的剂量符合指南建议用量，超说明书用药有相关诊疗指南等文献支持，且该药物的使用具有合理性，故不宜认定医方超说明书用药属于医疗过错。
法院认定，关于镇静药物的使用问题，医院用药具有合理性，即便超说明书用药但有相关诊疗指南等文献为依据，不属于医疗过错。
在上述两种情况下，医生在诊断和治疗活动中存在超出说明使用药物的行为，但存在两个完全相反的判断。由此可以看出，当超出说明书用药时，医生并没有直接认定有过错，法院会综合考虑该行为的合理性以及是否有其他充分的循证依据，做出相应的责任认定。
2 超说明书用药相关规定
《处方管理办法》第十四条规定，医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。第六条第一款第九项规定，处方书写应当符合下列规则：药品用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用，特殊情况需要超剂量使用时，应当注明原因并再次签名。由此可见，除超剂量使用外，其他超说明书用药的情况缺少立法支持。
3 超说明书用药现状
超说明书用药是指用药适应证、用法用量等在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围之外的行为。在2012年6月召开的第二届合理用药大会上发布的报告指出，全球有21%已批准药物存在超说明书用药的情况；其中，在成人用药中占7.5%～40%，在儿科用药中的比例达50%～90%[1]。2015年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组(以下简称“学组”)对学组内24所医疗机构超说明书用药进行调研，24所医疗机构超说明书用药主要表现在超适应证用药(1 493项，90.4% )、超给药剂量和频率(349项，21.1% )、超给药途径(154项，9.3%) 及超适用人群(65项，3.9%)。此外还有289项药品同时存在两个或者两个以上类型超说明书用药[1]。
调研发现，超说明书用药现象较普遍，这主要是由于药品说明书具有滞后性；说明书自身缺陷甚至不同厂家说明书不统一；患者自身对药物依从性差异等因素导致，故为了更好地治愈患者，在没有其他替代治疗方案的前提下，超说明书用药变得不可避免。
4 正确认识超说明书用药的合理性
超说明书用药存在着巨大的风险，从法律角度来看，药品说明书是衡量医师用药行为合规性的重要标准。若将超说明书用药的行为一味地认定为诊疗行为不规范，医师存在医疗过错，将无故增加医师执业风险，对医师来说极为不公。而对于患者，若限制超说明书用药又可能致其丧失治疗的最佳方案，失去治愈的机会。因此正确判断超说明书用药的合法性、合理性尤为重要。
《世界医学会在涉及人类受试者的医学研究伦理原则》中提出：“对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其他已知干预措施无效，医师在征得专家意见并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施，前提是根据医师的判断这种干预措施有希望挽救生命、重获健康或减少痛苦。”该原则指出，超说明书用药必须满足如下条件：有效措施用尽、知情同意、患者受益。由此可见，在满足必要的条件下，允许超说明书用药，更有利于维护医患双方的合法权益。
5 超说明书用药适用条件
目前我国对“超说明书用药”的立法支持尚不完善。但随着超说明书用药现象越来越多，为了解决因超说明书用药导致的医患矛盾，保护患者安全，降低医师执业风险，明确超说明书用药的适用条件十分必要。经比较，各国对超说明书用药适用条件中提及次数最多的是“患者知情同意”及“超说明书用药的相关证据”[2]。
中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组于2015年发布了一部《超说明书用药专家共识》（以下简称“共识”）。为了正确认识医疗机构超说明书用药行为的合法性、合理性，该《共识》目前全国范围内适用，对超说明书用药适用条件表述较为科学，是目前比较完善的一部参考文献。
5.1 保护患者安全，将患者利益最大化
超说明书用药的前提是有效措施用尽，在没有其他可替代治疗措施的前提下，仅出于保护患者安全的考量，更需严格排除临床研究或其他利益驱使，对患者进行合理用药。医师超说明书用药前，有责任评估用药效益风险比，综合判断临床诊断的相符性、用法用量、其他用药不适宜情况等，用药后及时监测并制定不良后果紧急抢救预案。医师应从专业角度确认使用该药物是对患者的最佳治疗方案，从而保障好保护患者安全。
5.2 保障患者知情同意权
超说明书用药前，医师需积极履行法定的告知义务，并尊重患者及家属知情同意权。医师需充分向患者告知超说明书用药的用药目的及可能风险，在患者或家属、监护人充分理解并签署知情同意书后，方可实施。但此处需要强调，经患者知情同意医方并不当然免责，若出现不良后果仍需评价医方用药是否合理及诊疗行为是否规范，当医方被认为用药不合理存在诊疗过错时，医方仍需承担由此产生的相应责任。
5.3 有充分可靠的证据支持
失去药品说明书的规范化使用指南，其他医学理论证据就成为评价超说明书用药合理性的重要依据。例如：国内外权威指南、专家共识，文献、循证医学研究结果，着作，教科书等。但用药时作为具体证据使用，仍应考虑其科学性、权威性，如证据的发布机构、是否经对照临床试验证实及试验的权威性等方面。2015年发布的《共识》将超药品说明书的使用证据具体分为5个等级：证据可靠，可使用级；证据可靠性较高，建议使用级；证据有一定的可靠性，可以采用级；证据可靠性较差，可供参考；证据可靠性差，仅供参考，不推荐使用。显然国家级学术机构发布，国内外权威指南，经系统评价或Meta分析、多中心大样本随机对照试验证实或被SCI收录文献的证据，更能使人信服[3]。
因此，医师在超说明书用药过程中，依据权威性高，经充分临床试验证实的用药证据，更能有效地规避用药风险，更好地维护患者的利益，充分遵循医学伦理基本原则，更有利于构建和谐医患关系。
5.4 加强医疗机构内部监督
超说明书用药前，须经所在医疗机构药事委员会或伦理委员等有关部门的批准及备案（特殊情况，可事后备案）。上述部门须制定科学、合理的超说明书用药管理制度，监督医师用药行为的合理化、规范化。同时，医院有关部门需定期评估，对超说明书使用药品的有效性及安全性随时跟踪，保障发生用药不良后果时，能够及时启动抢救预案，高效合理地进行救治，降低用药风险（鼓励突破本医疗机构评估）。另外特别重要的是，我国仍然缺乏超说明书用药的法律责任评价标准，不仅不利于司法界定责任，也不利于临床合理用药、最大限度保障患者享有的治病权利[4]。
6 展望
结合司法判例，虽然我国缺乏对“超说明书用药”的立法支持，但医师超说明书用药的行为已不全部被认定为医疗行为存在过错，而是综合考虑该行为是否将患者利益最大化并经患者知情同意，以及是否有其他充分可靠的医学证据支持等各个方面。即便如此，从降低医师执业风险、保护患者的角度考量，超说明书用药的法律依据仍必不可少。
为了促进超说明书用药行为的规范、合理、合法，相关的立法依据非常必要。由于药品使用的专业化特征，有关行业协会与学术机构为超说明书用药提供科学有效的证据支持，为立法部门提供专业知识的参考必不可少。有了行业协会的医学循证依据，立法机关的法律依据，才能科学、合理地规范临床超说明书用药行为，保障患者利益最大化，为医师提供更有利的执业环境，缓解医患矛盾，构建健康中国。
