韩有为,周苏宁
黄连素(Berberine,BR)又名小檗碱,临床长期用于清热解毒、抗肠道细菌感染。近年来发现其还有抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗心律失常、抗心力衰竭、抑制心肌纤维化、降血压、抗血小板、调血脂、降血糖、抗肿瘤等药理作用。现临床已广泛用于治疗心血管病,本文就黄连素的心血管药理研究进展进行综述。
1 抗动脉粥样硬化(AS)作用
1.1 抗炎作用 小檗碱具有预防颈动脉粥样硬化形成的作用[1]。AS是一种炎症性疾病[2]。小檗碱具有复杂的抗炎作用,很可能通过其抗炎作用抑制AS的进展。小檗碱通过抑制核转录因子活化蛋白-1(AP-1)的结合减少还氧化酶-2(COX-2)的表达[3];还可以通过核转录因子-κ B(NF-κ B)信号通路抑制白介素-β(IL-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生[4]。在心肌细胞中证实小檗碱能够抑制脂多糖刺激心肌产生TNF-α,可能对感染性休克导致的心肌抑制有保护作用[5]。段浩等[6]研究表明,小檗碱能抑制血管损伤后IL-6等炎症因子的表达,其抗炎机制主要是能抑制中性粒细胞趋化、聚集,从而抑制中性粒细胞释放炎症介质,降低磷脂酶A2(PLA2)活性,阻止中性粒细胞表面黏附分子的表达;抗血小板在炎症部位的聚集,阻止血小板释放炎症介质;通过抑制AP-1调节前列腺素E2(PGE2)和环氧化酶(COX-2)的表达,发挥抗炎效应;通过影响内皮细胞及血小板上的花生四烯酸级联反应及花生四烯酸酶膜磷脂表面释放,影响花生四烯酸代谢,而抑制血栓素A2(TXA2)及内皮细胞前列环素(PGI2)的合成,保持PGI2及 TXA2的平衡。
1.2 调脂作用 脂质浸润学说是AS发生的重要学说之一,大量研究表明调脂治疗能减少心血管疾病的死亡率及心血管事件的发生率,可以使粥样斑块稳定或消退。有研究显示[7],小檗碱组治疗68例混合型高脂血症患者后总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别下降21.41%,26.4%,28.22%,并发现小檗碱通过细胞外调节激酶(ERK)信号通路的活化,促进低密度脂蛋白受体mRNA(LDLR mRNA)转录增加,上调LDLR蛋白的表达,更高亲和性地结合脂蛋白,介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢,维持血浆 LDL-C相对稳定[8]。小檗碱还可以通过磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径抑制肝细胞内脂质的合成,显着减少肝脏的脂质储存[9]。另外,小檗碱还能抑制LDL-C的氧化修饰及ox-LDL造成的内皮功能紊乱[10]。
1.3 抑制血管平滑肌细胞增殖 在AS病变的发展过程中,血管平滑肌细胞(SMC)的迁移和增殖是发展的重要环节,作为粥样斑块中最主要的细胞成分,其增殖向内膜下迁移、摄取脂质成为肌源性泡沫细胞的主要病理特征之一[11]。可以通过加速蛋白酶体介导的细胞周期蛋白D1降解,使SMC停留在G0/G1期,从而抑制SMC增殖[12]。抑制Akt信号通路,抑制 SM C增殖和迁移[13]。抑制细胞分裂素(丝裂原)活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)信号转导通路的活化和其下游靶蛋白的表达,抑制SMC的增殖和迁移[14]。小檗碱还可通过抗血栓形成[15]、抗脂质过氧化[16]及调节细胞凋亡[17]等机制发挥抗AS作用。
1.4 降血糖 高血糖可以导致LDL-C糖基化,修饰后的LDLC更易促进血液单核细胞向血管内膜的迁移并转变为泡沫细胞,从而加速AS进程。在糖尿病大鼠模型中研究发现,小檗碱可以促进胰岛素的分泌和发挥降糖作用[18]。通过AMPK途径增加胰岛素的敏感性。另外,小檗碱还能抑制肝脏的糖原异生和(或)促进外周组织的葡萄糖酵解而发挥降血糖作用。降低血糖以延缓AS发生发展。
2 抗心肌缺血作用
房辉等[19]研究发现,急性缺血家兔心肌应用小檗碱后,早期后除极(EAD)及缺血性心律失常的发生率显着降低,表明对心肌具有保护作用。陶大昌等[20]研究发现,心肌细胞在缺氧24 h和复氧1 h时,Bcl-2表达明显减弱,Bax表达明显增强;而经小檗碱预处理后Bcl-2表达明显增强,Bax表达明显减弱。证实了小檗碱对心肌细胞缺氧复氧损伤有一定的保护作用。
3 抗心律失常作用
姜长贵等[21]研究发现,小檗碱对室性早搏有抑制作用。小檗碱治疗心律失常的机制有:延长心肌细胞的动作电位时程和有效不应期,有助于折返性心律失常的消除[22];具有拮抗肾上腺素的作用[23];阻断α-受体,扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,改善心肌供血[24];阻滞钾外流使细胞膜去极化,增加Ca2+内流而表现为正性肌力作用,使窦房结自律性增高,改善窦房结功能[25]。
4 抗心力衰竭作用
心力衰竭时内皮细胞功能紊乱,内源性NO水平显着升高,且与心力衰竭的严重程度一致[26]。汪大金等[27]通过对65例慢性心力衰竭患者研究发现,随着心力衰竭的加重,血NO、透明质酸酶(LN)、氮末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)明显增加,与心力衰竭严重程度一致。经2个月治疗后,黄连素组较常规组心功能明显改善,左室射血分数明显增高,LN、NT-ProBNP和NO明显降低,故黄连素可明显改善慢性心力衰竭患者的心功能,可能与血管内皮细胞功能改善有关。
5 抑制心肌纤维化,改善心室重构
解欣然等[28]研究发现,小檗碱可抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成的作用,其作用机制与促进心肌成纤维细胞分泌NO、减少转化生长因子β1(TGF-β1)含量有关。
6 降血压作用
张明发[29]研究发现黄连素在低剂量时可直接兴奋血管内皮上的M受体,阻断血管内皮上的α1受体,抑制胆碱酯酶活性,提高突触间隙内的乙酰胆碱浓度,促进血管内皮合成和释放NO,产生内皮依赖性血管扩展而降压;黄连素在高剂量时,活化某些K+通道平滑肌细胞膜电位超极化,产生不依赖的血管扩张而降压;黄连素还能抑制细胞内贮Ca2+释放从而起到降压作用。
7 抗血小板作用
储钟禄等[30,31]研究发现,黄连素有抗血小板释放三磷酸腺苷的作用、对血小板聚集团的解聚作用及抗富含血小板血浆凝块收缩的作用,认为黄连素的抗血小板作用是抑制了诸诱导剂诱导作用的共同途径,即黄连素既是Ca2+拮抗剂,又是氨基酸代谢抑制剂。在Ca2+代谢途径上,主要是抑制了Ca2+内流。在氨基酸代谢途径中主要是抑制了环氧酶,具有抗血小板的作用。
黄连素在心血管研究中既有基础实验,又有临床研究,均显示具有良好的作用,黄连素是临床上广泛应用的药物,可以说是价廉物美的药物。当今,随着生活水平的提高心血管疾病发病率逐年升高,如能对黄连素进行深入研究,扩大其临床应用力度,将会取得巨大的社会效益和经济效益。
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