聂有智
心脑舒通胶囊是由蒺藜科植物蒺藜(Tribulus terrestris L)的干燥具果地上部分,用现代科学方法去粗取精,提取以呋甾皂苷为主的有效部位制成的胶囊剂。蒺藜主要含有皂苷类、黄酮类、生物碱、多糖类等化合物,其他尚含甾醇类、氨基酸类、萜类、脂肪酸、无机盐等成分。蒺藜皂苷(gross saponins from Tribulus Terrestris L,GSTT)是从白蒺藜地上全草中提制的有效成分之一。现已证实,GSTT具有降低血压、降血脂、舒张血管、抗血小板聚集、抗缺氧和保护离体心脏缺氧再给氧损伤等作用。
1 对实验性心脑缺血和心肌梗死损伤的治疗作用
心脑舒通片与心脑舒通胶囊的比较观察,对实验性大鼠心肌梗死、局灶性脑缺血损伤均有治疗作用。与模型组相比,心脑舒通片大、中、小剂量组实验性心肌梗死大鼠的血流动力学指标、血清酶学指标和行为学的改变均有不同程度改善作用。其中,血清酶学指标的改善以小剂量组作用较好,与同等临床5倍剂量心脑舒通胶囊组比较无统计学意义。与模型组比较,大剂量组大鼠脑梗死面积有明显改善。心脑舒通片对实验性大鼠心肌梗死、局灶性脑缺血损伤均有治疗作用,与心脑舒通胶囊比较无统计学意义[1]。采用结扎大鼠冠状动脉和静脉注射垂体后叶素两种方法建立急性心肌缺血模型,证实蒺藜总皂苷对大鼠急性心肌缺血及心肌梗死有明显的改善作用,能较好地预防心肌梗死的发生,减少心肌梗死的范围,并具有降低血液黏度、体外抗血小板聚集作用[2]。实验发现蒺藜总皂苷能降低犬心肌梗死的冠状动脉阻力,增加冠状动脉血流量和心肌血流量,明显减少心肌梗死范围,透射电镜观察,还能看到蒺藜总皂苷能明显减轻心肌细胞损伤,对缺血心肌有保护作用[3]。采用结扎家兔冠状动脉左前降支造成急性心肌梗死(AMI)再灌注损伤模型,观察蒺藜总皂苷对AMI的治疗作用,发现其能明显保护超氧化物歧化酶(SOD)的活性及减少丙二醛(MDA)的含量,二者呈高度负相关,其作用与普萘洛尔相当。蒺藜总皂苷对缺氧再给氧、缺血再灌注心肌有保护作用,可能与提高机体内源性抗氧化能力、降低脂质氧化有关[4]。
2 对小大鼠心肌细胞的保护作用及影响
心脑舒通胶囊可改善心脏冠脉微循环,使心脏氧和营养物质供应增加。蒺藜总皂苷(CSTT)可通过调控Bax、Bcl-2蛋白表达比值,而抑制心肌细胞凋亡。CSTT可显着改善高脂血症大鼠AMI后心肌的能量代谢及乳酸代谢。依据86Rb对心肌亲和力强的特点,采用同位素标记法,通过试验探讨心脑舒通胶囊对小鼠心肌营养性血流量的影响,心脑舒通胶囊组较对照组可显着增加小鼠心肌营养性血流量(P＜0.01),心脑舒通胶囊能够改善心肌氧和营养性物质供应。结合心脑舒通胶囊的临床应用及药理学作用,推测其增加心肌营养性血流量可能是通过清除自由基保护血管内皮细胞;降血脂,使血液黏度降低;抗动脉硬化、扩张血管,使血流速度加快等而产生作用。但其分子水平作用机制还有待进一步探讨[5]。利用高脂血症心肌梗死复合模型,采用T UNEL和免疫组化SP法,观察蒺藜总皂苷对心肌梗死后大鼠心肌细胞凋亡以及 Bax、Bcl-2蛋白表达的影响,并探讨蒺藜皂苷抗高脂大鼠心肌梗死后心室重构作用机制,蒺藜总皂苷可减轻心肌梗死后心肌细胞损伤和心室重构的程度;并与高脂心梗组相比,蒺藜总皂苷大剂量、辛伐他汀均降低心肌梗死后心肌细胞凋亡指数,也能下调Bax蛋白表达(P＜0.05),各治疗组之间作用比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。蒺藜总皂苷可通过调控Bax、Bcl-2蛋白表达比值,而抑制心肌细胞凋亡,这可能是其抗心肌梗死后心室重构的作用机制之一[6]。观察心脑舒通胶囊对高脂血症大鼠急性心肌梗死后心肌细胞膜能量代谢及乳酸代谢的影响。将SD大鼠高脂饲料喂养15 d,眼眶采血筛选高脂血症大鼠,结扎冠状动脉左前降支,体表心电图Ⅱ导示ST段弓背抬高,证实AMI形成后,将大鼠随机分为5组:正常组(10只);AMI高脂模型组(13只);AMI高脂加CSTT大剂量组[24.3 mg/(kg◦d)],13只;AMI高脂加CSTT小剂量组[12.15 mg/(kg◦d)],13只;AMI高脂加辛伐他汀组[3.6 mg/(kg◦d)],13只,于手术后第2日开始灌胃给药,连续28 d。然后截取左室缺血区心肌,制备心肌线粒体,观察CSTT对心肌梗死后大鼠心肌细胞膜 Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性及乳酸代谢的影响。实验证实,模型大鼠心肌细胞膜Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性明显降低,而乳酸含量却明显增强;与模型组比较,CST T可明显提高心肌细胞膜Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性(P＜0.05和P＜0.01),且能够降低缺血心肌乳酸含量。CST T可显着改善高脂血症大鼠AMI后心肌的能量代谢及乳酸代谢[7]。
3 对大鼠高脂血症及高半胱甘氨酸水平的影响
采用雄性Wistar大鼠50只随机分成5组,正常组,模型组,心脑舒通大剂量组、小剂量组,阳性药物对照组。除正常组外均喂以高脂饲料,8周后,分别测量血脂及血浆高半胱甘氨酸(Hcy)浓度,以探讨心脑舒通胶囊对高脂血症大鼠脂质代谢及高半胱甘氨酸水平的影响。结果模型组较正常组血脂及 Hcy浓度显着升高(P＜0.01),而心脑舒通组血脂及Hcy浓度明显降低(P＜0.01)。提示心脑舒通胶囊能够显着降低高脂血症大鼠血脂及血浆高半胱甘氨酸浓度。心脑舒通胶囊不仅能降低高脂动物总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)及TC/HDL还能够明显降低血浆Hcy浓度,这是其防治动脉粥样硬化、心肌梗死等心脑血管病的又一重要机制之一[8]。白蒺藜具有降低胆固醇,阻止动脉、心肌及肝脏脂质沉着等作用[9]。白蒺藜有效成分能明显降低兔动脉粥样硬化模型血清 TC、LDL-C,调节血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列环素(6-Keto-PGF1α)平衡。GST T还能降低实验性高脂血症小鼠血清TC、LDL-C及肝脏胆固醇、三酰甘油(TG)含量,提高肝脏 SOD活性[10]。
4 对大鼠脑缺血损伤的保护作用及影响
心脑舒通胶囊具有改善缺血脑组织的能量代谢障碍和自由基损伤,抑制炎性因子的表达,多环节阻抑和调节缺血级联的作用。心脑舒通胶囊保护受损的脑组织,其机制可能与降低脑组织神经细胞凋亡,调节凋亡调控因子的蛋白表达有关。对急性脑缺血损伤过程中能量代谢障碍、自由基损伤及炎性因子表达等关键环节有影响,能明显减轻急性脑梗死大鼠海马CA1区的病理形态改变,不同程度的减少海马CA1区及皮层神经细胞内TNF-α及IL-1β表达,显着提高海马组织中ATP酶活性(P＜0.01)及LDH酶活力(P＜0.01),能显着提高海马组织中SOD活性(P＜0.01),降低MDA含量(P＜0.01)。心脑舒通胶囊具有一定的缺血损伤保护作用,其机制与改善缺血组织能量代谢障碍和自由基损伤,抑制炎性因子表达,多环节阻抑和调节缺血级联反应有关[11]。探讨心脑舒通胶囊对大鼠局灶性脑缺血再灌注后神经细胞凋亡,及其对凋亡调控因子蛋白表达的影响。采用线栓法阻塞大脑中动脉致大鼠局灶性脑缺血再灌注模型(MCAO),24 h后断头取脑,免疫组织化学法测定大脑皮层中Bax,Bcl-2,Fas,Fas-L以及caspase-3蛋白的表达,TUNEL法检测皮层区神经细胞凋亡。实验结果是缺血再灌注模型组大脑皮层内Bax,Fas,Fas-L和caspase-3蛋白明显升高,Bcl-2蛋白表达和Bcl-2/Bax明显降低,与假手术组比较,均有统计学意义(P＜0.01)。心脑舒通胶囊能明显降低缺血侧大脑皮层内Bax蛋白表达,增加皮层内Bcl-2蛋白表达和Bcl-2/Bax;减少皮层内Fas和 Fas-L蛋白表达,降低皮层内caspase-3蛋白和基因表达,显着减少凋亡的神经细胞数量,其机制可能与降低脑组织神经细胞凋亡,调节凋亡调控因子的蛋白表达有关[12]。
5 对实验性动脉静脉脑血栓的影响
蒺藜总皂甙对于动脉血栓形成、静脉血栓形成、脑血栓形成三种实验性血栓形成均有抑制作用。蒺藜总皂甙能显着延长动脉血栓形成的时间,减轻静脉血栓干重,具有抗血栓形成作用[13]。白蒺藜有效组分对兔动脉粥样硬化和主动脉壁血小板源性生长因子-A基因表达的影响,发现白蒺藜有效组分明显减少粥样斑块病变程度,降低生长因子PDGF-AmRAN表达水平,干预动脉粥样硬化[14]。蒺藜总皂苷具有抗血小板、抗凝血作用,实际上蒺藜总皂苷可能通过多种途径发挥抗血栓形成作用[15]。
6 对小鼠血糖的影响
蒺藜有降糖作用,它能明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖、血清及胰腺组织过氧化脂质含量,提高四氧嘧啶糖尿病小鼠血清胰岛素水平[16]。蒺藜可抑制小鼠糖异生,改善小鼠糖耐量,呈一定量效关系[17]。
7 对实验性内皮细胞和白细胞的影响
蒺藜有抗炎作用和对内皮细胞的保护作用。内皮细胞与白细胞的黏附在炎症和缺血性损伤过程中均起重要作用,蒺藜总皂甙剂量可依赖性地降低,TNF-α、IL-1β诱导的脑血管内皮细胞与单核细胞和中性粒细胞的黏附率,还可以抑制IL-1β诱导培养牛脑微血管内皮细胞表达E选择素,对血管内皮细胞具有保护作用[18,19]。
8 蒺藜有效成分实验研究
对蒺藜有效成分之一的JL-1进行了动物实验研究。JL-1对由 ADP引起的大鼠血小板聚集,由KCl引起的离体兔主动脉血管平滑肌收缩和大鼠体外血栓形成均有显着抑制作用,改善由高分子右旋糖酐引起的兔球结膜微循环障碍,显着降低正常大鼠和高血压大鼠TSB含量,对 6-Keto-PGF1α无影响[20]。心脑舒通颗粒剂给大鼠灌胃,可明显降低ADP诱导的血小板聚集率,抑制体外血栓的形成和不完全性脑缺血模型大鼠脑含水量及脑指数,能明显延长小鼠的凝血时间。心脑舒通颗粒剂由心脑舒通胶囊经过剂型改变而得。心脑舒通颗粒剂在药效上仍保持了原胶囊剂型的作用,而在同等剂量时,其作用略强于胶囊[21]。
9 结 语
心脑舒通胶囊具有活血化瘀、舒利血脉之功效,应用于临床近20年,对缺血性心脑血管病及各种血液高黏血症有确切疗效。实验研究正在深入开展,药理依据还在逐步证实,临床应用将更加广阔。
本方源于明代钱溏医官方毂用单味蒺藜治胸痹的古效验方。见载于《方龙潭家秘》,记述“刺蒺藜一斤,带刺炒,磨为细末,每早、午、晚各服四钱,白汤调服,治胸痹,膈中胀闷不通或作痛”。刺蒺藜即植物蒺藜的果实,为常用传统中药,也是收载于诸版《中国药典》的法定药材,具有平肝解郁,活血袪风,明目止痒之功能。用于治疗头痛眩晕,胸胁胀痛,乳闭乳痈,目赤翳障等诸症。
临床依据,蒺藜在历代本草多有记载。《本草纲目》曰:“蒺藜气味苦温,其性宣通,治胸痹痞满,利肝肾”。故临床上治疗冠心病心绞痛有很好的疗效。蒺藜对于高血压的治疗,古人在《本草求真》中有这样记载,“蒺藜味辛苦,性微温,端入肝肾,兼入肺。苦能泄热,辛能散结,温能补肾平肝,可生可降,可散可补,为滋补肝肾,兼散风邪逐瘀之药”。故临床上用于肝郁血虚、肝热血虚、阴虚内热、阴虚阳亢型的高血压患者疗效肯定。传统用药经验亦有记载,《临证指南》述:“用蒺藜以开郁,凡胁上,乳间横闷滞气,痛胀难忍者,炒香入药,服之极效”。《本草经解》谓:“刺蒺藜研为末,治一切郁症,明二、三十年之目疾”。蒺藜具有滋肝补肾,益气营血,开郁解痹,疏利血脉功能,为标本同治,补开合用治疗胸痹心痛,中风恢复期诸证,提供了充分的中医药学理论与经验依据。
药理实验认证,该品具有性强壮、抗衰及延长细胞和果蝇寿命等扶正固本功能[22,23]。还有增加兔血浆中cGMP和cAMP含量,提高PGF同TXA2的比值,以及对大鼠离体心脏缺氧再给氧损伤的保护作用[15]。抗实验性心脑缺血,改善血液流变性等活血化瘀作用[24]。该品在国外也已获得临床应用,保加利亚基于蒺藜在其民间应用为抗阳萎药,进而提取以呋甾皂苷为主(含量约50%)的甾体皂苷,研制出性强壮药Tribestan片剂。该品对雄性大鼠具有刺激精子形成和兴奋赛托利细胞(Sertoli cell)活性作用,可增加性反射和性欲。经口给予雌性大鼠,能增强动情和提高生殖能力,无毒性和无致畸形作用。该品可显着降低高胆固醇症的胆固醇水平,升高卵磷脂对胆固醇的比值,降低动脉、心肌及肝脏的脂肪沉着,并具有抗凝和扩冠等作用。该品无论是口服还是注射给药,均未见明显毒性,也无局部刺激作用。
现已证实,蒺藜主要含有皂苷类、黄酮类、生物碱、多糖类等化合物,其他尚含甾醇类、氨基酸、萜类、脂肪酸、无机盐等成分。具有降低血压、降低血脂、舒张血管、抗血小板聚集、抗缺氧和保护离体心脏缺氧再给氧损伤等作用。由东欧及中亚产同种蒺藜的地上部分,其呋甾皂苷和螺甾皂苷的主要苷元均为薯蓣皂苷元。而吉林西部、内蒙古东部、山东及河南等国产同种蒺藜的地上部分,已分离并确定结构的十余种甾体皂苷主要是由替告和海柯皂苷元构成,尚未见有薯蓣皂苷元。
心脑舒通胶囊在防治心脑血管疾病等方面显示出良好的应用前景。今后在对蒺藜中皂苷类的分离与应用方面的研究以及蒺藜有效成分的药理机制研究将更加深入,为其拓展应用及深入开发提供科学依据。
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