徐 敏，高 利，李 宁，黄礼媛，宋珏娴，何家凯
在许多重症类型的脑血管病，常见不同程度的意识障碍，轻者困倦嗜睡、重者昏迷，治疗较为困难。祖国医学认为脑血管病的意识障碍属中风、中脏腑之闭证或脱证范畴，其原因在于脑（心）窍闭阻，醒脑开窍疗法有丰富的手段。常用的方法有针刺、闻鼻及药物治疗。许多醒脑开窍药物，具有鲜明、独特的药理作用和药代动力学特性，需要根据患者的病情辨证使用，不加选择或应用时机不对都会影响其疗效的发挥，甚至出现不良反应。本文结合文献研究对高利教授应用醒脑开窍药物治疗脑血管病的经验加以整理报道如下。
1 “窍闭”的现代病理机制
中医有“官窍”的概念，泛指器官和孔窍，是五官（鼻者，肺之官也；目者，肝之官也；口唇者，脾之官也；舌者，心之官也；耳者，肾之官也）和九窍（头部七窍及前后二阴谓之“九窍”）的统称。以上所述之“窍”均不属本文所论范畴，能引起意识障碍的“窍闭”与中医术语“心窍”闭阻相关。“心窍”一是指心之窍，即心在窍为舌；二是指心神之窍——心藏神，古人认为心窍通利则神志清爽，心窍为邪闭阻则神昏癫狂，如“痰迷心窍”。至于称为“心窍”还是“脑窍”，又涉及“心主神明”抑或“脑主神明”的未定之论。
“窍闭”相当于西医的意识障碍，是指人对周围环境以及自身状态的识别和觉察能力出现障碍。意识障碍包括觉醒状态的维持及意识的内容两个层次。觉醒状态赖于脑干网状上行激活系统的完整，意识内容是大脑皮质的高级神经活动反映。当脑干网状结构上行激活系统抑制或两侧大脑皮质广泛性损害时，使觉醒状态减弱，意识内容减少或改变，即可造成意识障碍。而颅外疾病亦可通过影响神经递质和脑的能量代谢而影响意识。可见意识障碍的病因和机制十分复杂，治疗多为针对病因和对症治疗，促醒治疗包括给予脑代谢促进剂（如ATP、辅酶A、胞二磷胆碱等、苏醒剂（如氯酯醒、中药）等。
2 醒脑开窍中药的种类、特性及作用机制
单味药物：麝香、冰片、苏合香、石菖蒲、薄荷脑；复方中药制剂：凉开三宝（安宫牛黄丸、紫雪和至宝丹）和温开的苏合香丸，注射剂有取方于安宫牛黄丸的复方麝香注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液等。从中药学角度讲，此类药均有辛香走窜，开窍醒神和引药上行的作用。现代药理研究证实了上述作用的药代动力学基础：①与“辛香走窜”相应，这类药物多为小分子的挥发性物质，因此具有吸收快、在组织中分布快而广、消除迅速；②与“开窍醒神”相应，这类药物能顺利通过血脑屏障，它们的有效成分主要为脂溶性的小分子物质，分子量多低于400，如麝香酮分子量为238，冰片分子量为154，石菖蒲中细辛醚的分子量为208，因此容易透过血脑屏障、在脑内特定部位浓集且半衰期长于其他组织。③与“引药上行”相应，以冰片为例，冰片能明显使血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）细胞间紧密连接松散，细胞体积增大，细胞内吞饮小泡增多，且这种作用是可逆的[1]。另外，冰片能促进其他药物（抗生素类药物磺胺嘧啶[2]、庆大霉素[3]、利福平[4]，抗癌药物顺铂[5]、三氧化二砷[6]，抗癫痫药物丙戊酸钠[7]、卡马西平等化学药）透过BBB进入脑组织以提高这些药物在脑内的浓度，印证了冰片 “独行则势弱，佐使则有功”的特点。
芳香开窍药物的作用机制与西药中的促醒类药物不同，对中枢神经系统具有镇静、催眠、抗惊厥和兴奋、开窍醒神的双向调节，以及脑保护作用。麝香除有芳香开窍作用外还有活血行气止痛作用，能改善细胞毒性水肿和脑组织缺氧症状；郁金有舒脾解郁、活血化瘀功能，改善缺血周围半暗带的微循环和血黏稠度。张仲景早在《金匮要略》中就提出“血不利则为水”的病机，即各种原因所致的血脉不利，血行不畅，瘀血内停必然会导致水液代谢障碍，引起水液停；瘀血液化亦为水。这与现代医学对脑血管病、外伤后脑水肿研究结果是一致的，提示组织能的损害是血管源性脑水肿的病理基础。石菖蒲、藿香就除有芳香开窍作用外还兼有行气化湿的功效，还可促进水肿吸收。动物试验证实，复方药物如清开灵注射液、活血效灵丹等可降低脑出血后BBB的病理性通透性增高，对脑有明显防护作用从而促进了水肿的吸收；安宫牛黄丸有保护血脑屏障、降低毛细血管通透性、提高脑组织对缺血、缺氧的耐受性作用，减轻脑外伤后脑水肿并保护了脑组织。能减轻脑缺血后BBB通透性的单味中药还有黄芪、海风藤、三七皂甙等，故可减轻血管源性脑水肿，保护神经元。大凡芳香开窍药作用机制均与对BBB作用有关，体现在生理状态下增加BBB结构的通透性，而病理状态下降低其通透性的双向调节作用。
3 高利对醒脑开窍治疗的理解和常用方法
高师认为，对醒脑开窍的理解不能局限于芳香开窍，在治疗意识障碍时，首先要分析窍闭的原因，根据证候、详辨病机，针对性选择通腑泄热、清热解毒、祛痰通络、活血化瘀、补气养血等治疗方法。高老师常根据脑血管病意识障碍的特点，将其简化为热证型和非热证型两大类：①痰热蒙窍的类型，临床以此类为多，一般为痰热并存，多属于中医的“闭证”。因脑血管病急性期病灶部位的炎性反应明显，炎性介质的释放会导致全身热证表现，如发热、烦躁、口干、小便色黄、大便秘结、舌苔黄、脉数、血中C反应蛋白（CRP）增高等。因为“火性上炎”，痰常需借助热的力量才能上蒙清窍；而热的成因常见痰郁化热、肝郁化火、腑实热蒸等，此常用安宫牛黄丸等凉开药且注重中焦气机的调理，保持患者大便通畅。②气虚痰阻类型，此类证候较痰热蒙窍的临床类型为少，这部分患者平时属于气虚或阳虚体质，湿痰壅盛导致血行不畅，即使处于脑血管病急性期，热证的表现也不突出，血CRP无明显增高，此时的意识障碍多属于中医的“脱证”，应采用益气散血、回阳固脱的方法，可用温开的苏合香丸等，若误用凉开的安宫牛黄丸等药物无异于雪上加霜，轻则腹痛腹泻，重则可能加重意识障碍。
3.1 豁痰开窍法 金·朱丹溪有云：“痰一化，窍自开，络自通，风自灭”。高老师亦认为，豁痰亦是醒脑开窍，痰浊去则神明自复。“痰”是脑血管病各个阶段的病机核心[8]，广泛应用涤痰逐瘀治疗脑动脉硬化、防治脑血管狭窄及介入治疗损伤与再狭窄颇有疗效，在意识障碍的治疗中也同样重视豁痰开窍之法，而不应拘于传统中医所谓有形和无形之痰。由于脑血管病急性期炎性反应明显、热证多见，用药应避免过于温燥，故常选用羚羊角、郁金、天竺黄、胆南星、竹沥、菖蒲、远志等并加用活血化瘀药同用；清化热痰常用夏枯草、竹茹、全瓜蒌、川贝母等；燥化湿痰常用半夏、陈皮、茯苓、杏仁、枳实、旋复花、菖蒲等；温化寒痰常用白芥子、紫苏子、薤白等；老痰顽痰常用清心滚痰丸；对于痰证昏迷较久的患者考虑其正气渐虚，常加益气活血，补肾填精药一并处方使用。意识障碍和吞咽困难的患者禁用吐法涌痰，以免发生吸入性肺炎。
3.2 散瘀开窍法 此类意识障碍多见于较大量脑出血和大面积脑梗死，“离经之血便是瘀”，无论是缺血性还是出血性脑血管病，都存在瘀血的病机，通腑化瘀、泻肝化瘀、潜阳化瘀、涤痰化瘀、解毒化瘀、益气化瘀、固脱化瘀、利水化瘀等，应根据辨证，灵活运用。
要注意的是脑出血活血化瘀治疗，由于脑部血肿所形成的占位性病变，和因此而引起的微循环障碍、病理性毒素的损伤是最终出现脑组织损伤的主要原因。外科手术的目的就是迅速清除血肿，解除占位效应和血球崩解继发的瀑布链式损伤；中医亦认为治疗上“宜活血不宜止血”，“瘀血不去，新血不生”。出血后24h～36h即可出现胶质细胞增生，尤其是小胶质细胞及部分来自血管外膜的细胞形成格子细胞；除吞噬脂质外，少数格子细胞存积含铁血黄素，常聚集成片或于血管周围。可以理解为这是机体发动清除瘀血和清除坏死组织和血肿的机制。中医治病讲究顺势利导、给邪以出路，高老师主张在排除了活动性出血的风险时及早应用，出血1d后，以口服药为安全，多选用水蛭、三七、生大黄、丹参等活血不留瘀且具有止血作用的中药。
3.3 通腑开窍法 脑血管病急性期大便秘结甚至小便闭塞的情况非常多见，伴有意识障碍的患者更是如此，表现为发热、昏迷或谵语、呼吸深快、口臭、黄痰、小便色黄量少，舌苔黄厚干燥。中医认为这种意识障碍或热扰心神是痰热阻窍，与热结阳明有关，原因在于气机逆乱，升多降少：中西医结合的先驱张锡纯在《医学衷中参西录》认为脑充血即“西人之谓脑出血”，其成因乃“血之与气并走于上”而致，“肝木失和，风自肝起，又加以肺气下降，肾气不纳，冲气、胃气又复上逆，于是，脏腑之气化皆上升太过”。升多降少的结果是腑气不通，毒热更加积聚上扰，加重意识障碍，形成恶性循环。高老师认为通腑与开窍相辅相成、异曲同工，通腑泄热有明显的抗炎作用，可以改善血液循环，促进新陈代谢，排除性产物，减轻腹压，使颅内压和脑水肿得以纠正，对改善脑细胞的缺血缺氧状态。针对痰热阻窍的病机创制了院内制剂“痰火方”，下便可清热，大便一通，则邪热可解，则中焦升降恢复，痰亦有了排出的途径，患者往往能豁然清醒。
3.4 固脱开窍法 此法适用于正气虚弱，五脏精血亏损，这种类型在脑血管病的意识障碍并不多见，多因高龄、内伤积损所致。患者多伴有体温不高、面色苍黄、呼吸缓慢、无口臭、白痰、小便色清量多、腹泻、舌苔白水分多。益气多选黄芪、党参、西洋参；养阴多选生地黄、麦冬、玄参、石斛：补血多用熟地黄、当归、何首乌；滋阴益肾多选山茱萸、枸杞子；柔肝常以赤芍、白芍为先：温补肾阳多用肉苁蓉、杜仲、桑寄生等。正气得复则神明自清。
4 醒脑开窍治疗脑血管病的注意事项
4.1 醒脑开窍法的应用时机 大面积脑梗死和高血压性脑出血的患者，由于炎性反应广泛而强烈、BBB破坏严重，芳香开窍法不宜过早应用。芳香开窍药，辛香走窜，本为无形之邪蒙蔽心窍而设，而脑血管病急性期的意识障碍，更多伴有痰浊、瘀血等有形实邪闭阻清窍，因此并不十分恰当。且这类药物性多温燥，存在加重痰火或耗散正气的可能。张山雷着《中风校诠》指出“中风闭证投麝香、龙脑之类必速其危”。
脑出血后局部脑组织的病理变化：受伤部位脑血管可在直接、反射性损害或在致炎因素的作用下引起收缩；由于组织缺血缺氧，血管内膜损伤、肿胀，使血脑屏障通透性也增加；血凝块中的大量红细胞破碎，高铁血红蛋白释放，白细胞和血小板聚集，释放大量致炎性因子，以及由此而产生的自由基，可以使脑组织发生与脑梗死类似的瀑布样炎性损伤和微循环的进一步损害，自由基的产生也是最终出现脑组织损伤的主要原因之一。炎性反应和脑水肿的高峰期一般在发病后3d～5d，在此阶段，脑组织不存在促醒的条件，应先驱邪为主。近年的临床观察和CT、MRI显示，20%～38%的脑出血血肿在发病后36h内增大，体积大于25cm的血肿，更易在发病后6h内增大。另外，脑出血后血肿周围的细动脉周围存在小灶性出血，因此过早应用芳香开窍的药物（如麝香注射液有较强的活血化瘀作用）有再出血、加重脑水肿的潜在风险。复方麝香注射液治疗高血压性脑出血的研究显示，第7天时应用效果最好，发病后2～3周时使用也有明显疗效。
4.2 需要配合其他神经保护药物 脑血管病的意识障碍存在复杂的病理机制，涉及缺血、再灌注损害、脑水肿、炎性因子、毒性代谢产物、占位效应的压迫、坏死组织的清除、神经元的凋亡等等，非单纯芳香开窍药物作用所能涵盖，此时应标本兼治。因芳香开窍药物作用时间短暂，需与涤痰、泻火、祛瘀、利水、补气、填精等中药及脱水降颅压、清除自由基、改善微循环、保护神经元等西药联合应用。
总之，脑血管病所伴发的意识障碍，要应用中西医结合的方法，了解脑部病变的病理生理机制、运用醒脑开窍法必须结合中医理论、熟悉药性、严格把握适应证，才是达到最佳醒脑促醒效果和避免副作用的关键。意识障碍的诊疗不应一味应用芳香开窍药物，而是要辨别“窍闭”的原因是热盛扰神、痰热或痰浊蒙窍、气虚血虚不能上荣清窍，还是亡阴或阳脱的不同情况，分证论治。
[1]陈艳明，王宁生.冰片对血脑屏障体外模型细胞间紧密连接和细胞吞饮囊泡的影响[J].中国中西医结合杂志，2004，24（7）：632－634.
[2]徐伟，王宗锐.薄荷醇及冰片对磺胺嘧啶和伊文思蓝在脑中分布的影响[J].中药药理与临床，1995，11（6）：31－33.
[3]刘启德，梁美蓉，陈芝喜，等.冰片对庆大霉素透血脑屏障的影响[J].广州中医学院学报，1994，11（1）：37－39.
[4]寿荣，程刚，贺云霞，等.冰片对利福平在小鼠体内分布的影响[J].中国药学杂志，2004，39（4）：289－291.
[5]贾钰铭，丁正，曾令源，等.冰片促进顺铂透过血脑屏障的实验研究[J].四川医学，2004，25（2）：156－157.
[6]肖玉强，张良玉，唐海涛，等.冰片促进砷剂透过血脑屏障实验研究[J].中华神经外科疾病研究杂志，2007，6（3）：244－246.
[7]陈瑞玲，赵志刚，张星虎，等.冰片对丙戊酸钠透过血脑屏障的影响[J].中国康复理论与实践，2007，13（2）：151－153.
[8]高利，李宁，魏翠柏，等.辨病与辨证相结合治疗急性缺血性中风[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13（1）：32－34.
