张 静,张国瑞,王立君,杜 超
过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂研究进展
张 静,张国瑞,王立君,杜 超
2型糖尿病;过氧化物酶体增殖物激活体;进展
2型糖尿病(T2DM)是主要心血管危险因素之一。70%以上T2DM患者死于心血管并发症,T2DM已被列为冠心病(CHD)的等危症[1],控制血糖水平是预防T2DM患者心血管并发症的重要手段,除此之外,还应干预高血压、血脂异常、腹型肥胖、代谢综合征等。STENO-2研究发现,综合干预T2DM患者的多种心血管危险因素可显着改善患者预后[2]。因此,国内外学者努力开发可控制心血管多重危险因素的降糖新药。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族中的一类配体依赖的核转录因子,其亚型的配体激动剂不仅可以改善包括T2DM、高血压和肥胖等在内的胰岛素抵抗(IR)综合征,还可减缓动脉粥样硬化(AS)的进程。本文就PPARs激动剂的相关研究进展进行综述。
1 PPARs概述
PPARs属于Ⅱ型核激素受体超家族,主要包括3种亚型,即PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。PPAR-α主要表达于肝细胞、心肌细胞等;PPAR-γ主要在大肠和脂肪组织中表达;PPAR-δ表达较广泛,在脑、结肠和皮肤中表达较高。PPARs是人类代谢相关性疾病防治药物的重要靶点,参与调节过氧化物酶体增殖、能量代谢、细胞分化以及炎症反应等,与许多病理生理过程如肥胖、胰岛素抵抗、高血压、T2DM、AS及肿瘤等相关。PPAR-α激动剂贝特类药和PPAR-γ激动剂噻唑烷二酮类(TZD)已广泛应用于临床。PPAR-δ是抗T2DM药物作用的靶点,随着T2DM形成机制研究的不断深入,PPARs双重或多重激动剂已成为近年来研发的热点。
1.1 PPAR-α激动剂的相关研究PPAR-α激动剂激活后可降低三酰甘油(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL-C)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A-Ⅰ水平,促进细胞内胆固醇流出及体内胆固醇逆向转运,抑制氧化应激和炎性反应[3]。贝特类调脂药是最早的PPAR-α人工合成激动剂,以贝特药物为代表,是全身性脂质调节剂。贝特类药物能激活主要分布在肝脏、骨骼肌、心肌中的PPAR-α,延缓AS进展[4]。VA-HIT研究表明吉非贝齐可降低合并T2DM患者的CHD死亡率及脑卒中发生率[5]。BIP试验结果显示苯扎贝特可使HDL-C上升18%,TG降低21%,非致死性心肌梗死和猝死减少9.4%,当基线TG≥2.26 mmo l/L时,苯扎贝特使患者主要心血管终点事件累计减少39.5%。该研究还发现,苯扎贝特可显着减少代谢综合征患者主要心血管终点死亡[6,7]。非诺贝特是新一代苯氧芳酸衍生物类调脂药物,广泛应用于临床。FIELD研究显示,在既往无心血管疾病的亚组中非诺贝特使主要CHD终点事件减少19% (P=0.01)。同时该研究还提示贝特类药物可使TG水平升高的患者更多获益[8]。然而ACCORD血脂控制试验中并未获得明显心血管益处,故不建议在T2DM患者中常规使用他汀加贝特类药物治疗[9]。
贝特类药物不仅有效调节血脂水平,同时还具有抗炎、抗AS等多重作用,但由于该类药物缺乏疗效和安全性的大型临床数据等原因,PPAR-α激动剂临床应用一直不理想。
1.2 PPAR-γ激动剂的相关研究PPAR-γ是高水平表达于脂肪组织的转录因子,在糖脂代谢、脂肪细胞分化过程中起重要作用,且与炎症反应密切相关[10]。PPAR-γ最受关注的生物学作用是其对胰岛素敏感性的调节,活化的PPAR-γ可抑制脂肪细胞表达肿瘤坏死因子-A,减轻后者诱发的IR,并通过增加胰岛素受体底物-2的水平,增强胰岛素的信号传导[11]。常见PPAR-γ激动剂主要包括罗格列酮、吡格列酮等。
罗格列酮对PPAR-γ具有很强的激动能力,后者激活后可调控参与糖代谢的胰岛素反应基因的转录,近年来研究发现其尚可治疗冠状动脉粥样硬化和防治心肌缺血后再灌注损伤的作用[12]。STARR研究显示,罗格列酮可对颈动脉内膜中层厚度(IMT)产生有益的影响[13];而采用血管内超声对自身冠状动脉和冠脉桥血管的结构特点进行评价显示,罗格列酮对AS的进展没有产生有益的影响[14]。RECORD研究早期分析结果显示[15],罗格列酮并没有增加心源性死亡率及住院率,但心衰事件和骨折的发生率增加。一些小样本研究将罗格列酮的代谢作用直接与安慰剂或其他药物比较,汇总分析显示罗格列酮引起高达1.8倍的缺血性心血管事件[16]。一项纳入227 571病例患者(年龄≥65岁)的研究显示,与吡格列酮治疗组相比,罗格列酮组T2DM患者心脏病发作、中风、心脏衰竭以及死亡风险升高18%[17]。基于多项研究结果,2010年美国食品药品监督局(FDA)宣布对罗格列酮的临床应用进行限制,仅限于其他药物无法控制血糖的T2DM患者使用。经对RECORD临床试验数据再分析,FDA审查后认定,与标准的T2DM药物二甲双胍和磺脲类药物相比,罗格列酮不会增加心脏病发作的风险。FDA此次还同时宣布罗格列酮(文迪雅)在心血管方面的安全性的后续研究不必继续进行。因此取消对这类药物在处方和配药方面的限制[18]。
吡格列酮可有效降低血糖,提高血管壁HDL-C水平,延缓T2DM患者IMT和冠状动脉粥样硬化进展速度[19]。吡格列酮临床研究的荟萃分析显示,吡格列酮可降低死亡、心肌梗死、中风事件发生[20]。然而在一项大型临床研究中并没有证实患者从吡格列酮中获得更多益处。该研究显示,心血管事件只是非显着性下降了10%,缺血硬终点事件(死亡、心肌梗死、中风)发生率减少15%和既往发生过心肌梗死高危患者的复合心血管终点事件减少19%,此研究推测吡格列酮缺乏临床获益[21]。
美国糖尿病学会(ADA)2014年会公布的一项研究表明,与二甲双胍相比,口服降糖药噻唑烷二酮(TZD)和磺脲类降糖药可升高骨折风险,危险比分别为1.40(P<0.0001)和1.09(P=0.0054)。临床上处方该类降糖药时应考虑这一风险,尤其对骨折高危的患者[22]。
PPAR-γ激动剂在某些方面作用不同甚至相反,第一代的曲格列酮由于严重的肝脏毒性被撤市;吡格列酮可能对心血管起保护作用,但证据不足;罗格列酮曾报道潜在的心血管危害。这些差异可能与其作用机制不同有关,如对PPAR-γ受体亲和力不同。PPAR-γ激动剂不良反应较多,如骨折、黄斑水肿、血浆体积膨胀和膀胱癌发病风险,在临床应用时应引起更多关注。尽管基础研究显示PPAR-γ激动剂具有多种生物学作用,但由于其临床研究所得结果差异较大,近期相关临床研究报道的不良反应,同样限制了PPAR-γ激动剂临床中的广泛应用。
1.3 PPAR-δ 激动剂的相关研究PPAR-δ在糖脂代谢、炎症反应、细胞存活、创伤愈合、胚胎移植和中枢神经系统的发育等多方面都有重要作用[23]。PPAR-δ激动剂GW 501516,GW 0742已被证实可降低T2DM动物模型血糖、血脂,改善IR,并使鼠骨骼肌游离脂肪酸的氧化明显增加[24]。研发PPAR-δ激动剂已成为预防和治疗以脂代谢紊乱和IR为主要特征的代谢性疾病的新方向。目前多种PPAR-δ激动剂尚处于研究阶段,我们期待该类药物在改善糖脂代谢方面有更突出的表现,早日应用于临床。
2 PPAR-α/γ双重激动剂相关研究
PPAR-α/γ双重激动剂结合了PPAR-α激动剂和PPAR-γ激动剂的双重作用。理论上讲,该类PPAR双重激动剂不但能有效控制血糖水平,还能有效调节脂代谢,从而对T2DM患者的心血管并发症具有防治作用。目前所知的PPARα/γ双重激动剂主要包括Tesag litazar、Naveglitazar、Murag litazar、Aleg l-i tazar。Tesag litaza r因在Ⅲ期临床试验中发现其可能引起肾功能不全被终止研发[25];Naveg litazar因在基础研究中发现有致膀胱癌风险,而被终止进一步研究[26];Mu rag litazar具有较好的降脂作用,可使TG水平降低27%、HDL-C水平升高16%;然而,汇总分析显示Murag litazar可增加主要心血管事件发生风险而被停止研发[27]。
Aleglitazar是近期新研发的PPARα/γ双重激动剂,其发展备受关注。Aleglitazar可显着降低TG、LDL-C和LDL-C,升高HDL-C,减轻体重,改善胰岛素敏感性,降低空腹血糖而不导致低血糖,不引起外周水肿,具有较好的心血管安全性,提示其可能对T2DM患者血糖、血脂及心血管并发症的综合管理有益[28]。AleglitazarⅠ期临床研究显示,Aleglitazar可降低T2DM患者的TG、LDL-C、血压和血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1),升高HDL-C,改善IR,且与暴露量呈剂量依赖关系。研究中未发现严重不良事件,无药物体内积累现象[29]。Aleg litaza rⅡ期临床研究(SYNCHRONY)显示,Aleg litazar可显着降低T2DM患者异常升高的空腹血糖而不导致低血糖,有效降低糖化血红蛋白(HbA1c),改善胰岛素敏感性,降低TG、LDL-C和LDL-C,升高HDL-C;此外Aleglitazar还可降低C反应蛋白、PAI-1和纤维蛋白原,并可轻微降低收缩压及舒张压;研究还发现,Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效应与吡咯列酮(45 mg/d)相当,但改善血脂谱的效应则更强,而引起双下肢水肿的概率与安慰剂组相当,促进体重增加的几率低于吡咯列酮;研究还提示Aleg litaza r是一种安全有效的PPARα/ γ双重激动剂,并具有良好的心血管安全性,可能对T2DM患者的心血管并发症的防治有益[30]。AleCard io研究旨在探讨T2DM患者在标准治疗的基础上联用Aleglitazar是否可降低急性冠脉综合征后再发心血管事件风险。结果显示:尽管Aleglitazar可降低HbA1c,改善血清HDL-C和TG水平,但它并未显着降低心血管事件、心肌梗死及卒中死亡率。Aleg litaza r组出现外周性水肿(P<0.0 01),体重增加(P< 0.001)的风险也更高,心衰发生率略高,但无统计学意义;胃肠道出血(HR=1.44,P=0.03)和可逆性肾损害(肌酐水平升高)(HR=2.85,P<0.001)发生率显着增高;低血糖发生率显着高于安慰剂组(HR=1.60, P<0.001)[31]。因此该研究被提前终止。
曾被寄予厚望的PPAR-α、γ双重激动剂再次因AleCardio研究结果而终止研发,或许也预示着PPARs双重激动剂干预T2DM心血管风险理念的失败。AleglitazarⅢ期临床试验的提前终止,将在很大程度上挫伤临床医生以及药品研发机构对于PPAR双重或多重激动剂的热情,但控制心血管多重危险因素的降糖新药的研发不会停止脚步。
3 总 结
PPARs激动剂具有降低血脂、改善IR、减轻炎症反应、抗AS等多种生物学效应。PPARα和PPARγ的激动剂已广泛应用于临床,并取得了良好的疗效。PPARs双重激动剂为降低T2DM患者心血管疾病发生风险提供了新思路,对其深入研究将对T2DM、代谢综合征及其心血管并发症的防治具有重要的理论意义和临床应用价值。然而截止到目前并没有发现PPARs双重激动剂能够减少临床硬终点事件,却发现该类药物的多种严重不良反应,也因此PPAR-α/γ双重激动剂Aleglitazar以及其他几种同类药物的惨淡退场。以PPARs为干预靶点进行新药研发存在风险,其最终的临床作用难以预测。与单靶点干预相比,双重或多重PPARs激动剂临床作用的不可预测性大,继续研发以PPARs为靶点的降糖新药应慎重。
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R587
:A
10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.017
1672-1349(2015)07-0911-03
2015-04-09)
(本文编辑王雅洁)
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