灯盏花素联合糖皮质激素及环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮并发肺动脉高压的疗效观察

罗东萍，刘秀梅，傅自力，郝轶群，王　凯，杨　波，杨　洁



·经验交流·

灯盏花素联合糖皮质激素及环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮并发肺动脉高压的疗效观察

罗东萍，刘秀梅，傅自力，郝轶群，王凯，杨波，杨洁

目的观察灯盏花素联合糖皮质激素及环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮并发肺动脉高压的疗效与安全性。方法选择 2013年5月—2015年9月我院收治的26例红斑狼疮并发肺动脉高压病人，随机分为两组，每组13例。对照组给予糖皮质激素及环磷酰胺治疗，观察组在对照组治疗基础上加用灯盏花素治疗。比较两组病人治疗前后临床症状、肺动脉收缩压(SPAP)、心功能改善情况以及不良反应发生情况。结果治疗后观察组有效率为 69.2%，显着高于对照组的38.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组病人SPAP均有明显下降，且观察组下降幅度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组心功能明显优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。结论系统性红斑狼疮并发肺动脉高压病人在应用糖皮质激素和环磷酰胺基础上加用灯盏花素，可降低肺动脉收缩压，改善病人心功能，且无明显不良反应。

系统性红斑狼疮；肺动脉高压；灯盏花素；肺动脉收缩压；心功能

系统性红斑狼疮(SLE)是一种比较常见的自身免疫性疾病，由于有多种自身抗体其临床表现多种多样，可以累及人体的各个系统，除血液系统、神经系统及肾脏外，呼吸系统也是常见的受累系统之一[1]。 近几年随着对该疾病认识的加深，发现在系统性红斑狼疮基础上发生肺动脉高压(PAH)的病例显着增多，相关文献报道也逐年增加，对于肺动脉高压的治疗手段非常有限，仅能改善症状，延缓疾病发展及延长病人生命，尤其重度肺动脉高压病人治疗效果及生存质量差，病死率高。由于系统性红斑狼疮好发于育龄女性，发病年龄趋向于年轻化，所以目前对于系统性红斑狼疮病人出现肺动脉高压的治疗研究在不断深入，以控制病情发展，改善病人生活质量。对于该病的治疗除应用糖皮质激素及免疫抑制剂积极控制原发病外，还出现许多针对肺动脉高压症状的药物如内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂[1]，但这些药物价格昂贵且需长期应用，在临床应用中受到很大限制。本研究旨在观察中药制剂灯盏花素对于系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的治疗效果。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2013年5月—2015年9月于我院住院治疗的26例SLE并发PAH病人，将全部病人随机分为两组，每组13例。观察组男2例，女11例；年龄21岁～53岁(28.6岁±8.3岁)；PAH心功能分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级6例，Ⅲ级4例。对照组男1例，女12例；年龄18岁～46岁(30.1岁±7.8岁)；PAH心功能分级：Ⅰ级5例，Ⅱ级6例，Ⅲ级2例。两组病人的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有病人均符合SLE与PAH相关诊断标准，在临床症状基础上结合彩色多普勒超声心动图联合胸部X平片、心电图确诊，肺动脉收缩压(SPAP)高于40 mmHg。排除明显呼吸系统感染及肺间质病变病人及肿瘤病人。

1.3方法对照组采用泼尼松10 mg/d～30 mg/d晨起顿服；环磷酰胺每个月0.5 g/m2～1.0 g/m2静脉注射。观察组在对照组治疗基础上应用灯盏花素(昆明龙津药业，批准文号：Z53020667) 50 mg 加入 250 mL 0.9%氯化钠注射液静脉输注，每日1次，共治疗14 d 。

1.4观察指标观察两组病人治疗前后临床症状、SPAP、心功能改善情况以及不良反应发生情况。

1.5疗效标准有效：治疗后 SPAP 与治疗前相比，下降幅度大于 20%，或 SPAP 低于 30 mmHg；无效：治疗后 SPAP 与治疗前相比下降幅度小于 20%，或 SPAP 高于 30 mmHg；恶化：治疗后SPAP 与治疗前相比升高。

2　结　果

2.1两组临床疗效比较治疗后对两组SPAP下降情况进行比较，观察组有效率为69.2%，对照组有效率为 38.5%，两组有效率相比差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1　两组病人临床疗效比较　例(%)

2.2两组治疗前后SPAP、心功能改善情况比较治疗后两组病人 SPAP均较治疗前明显下降，且观察组下降程度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；在心功能改善方面观察组显着优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表 2。

表2　两组治疗前后SPAP、心功能改善情况比较(±s)　例(%)

2.3两组不良反应发生情况比较治疗期间观察组中1例发生头晕，对照组中2例发生恶心、呕吐，减慢输液速度并给予相应对症处理后均明显缓解。

3　讨　论

肺动脉高压可出现在疾病的任何时期，为系统性红斑狼疮的严重并发症，其发病机制复杂，涉及的发病因素多样，有免疫因素、血管炎症因素、肺间质病变因素及肺血栓因素等，这些因素或单独或联合作用，导致肺动脉高压的发生及发展，严重影响病人的日常活动能力及生活质量，且预后不良，在发病3年内死亡率高于45%。目前SLE 并发PAH 发病率为8%～15%，通常认为与以下因素有关[2]：肺部间质病变包括间质性肺炎及肺间质纤维化；各种因素导致的肺血管床的损伤尤其是严重的肺血管床毁损；肺动脉痉挛，该种情况多见于伴雷诺现象及抗-RNP抗体阳性者；免疫复合物沉积于各级肺动脉壁上，损害血管并引起血管收缩进而引发PAH；肺动脉血栓形成，多见于磷脂抗体阳性病人。

大部分SLE并发PAH早期无自觉症状或症状轻微而极易漏诊，而病情发展到中晚期时只能给予对症治疗且药物价格昂贵，病死率高。故而在疾病预防的前提下早期诊断及早期合理治疗对改善病人预后极其重要。但迄今为止，SLE并发PAH尚无特异性治疗方案，一般在应用糖皮质激素及免疫抑制剂控制狼疮病情的基础上加用血管扩张剂、抗凝治疗、氧疗等[3]，治疗药物主体为西药。中医药在调理SLE的整体和局部方面及中和西药毒副反应方面疗效独特，近年来逐渐有研究者尝试使用中药制剂防治SLE并发PAH，本研究采用灯盏花素治疗SLE并发PAH病人，其治疗作用明显，治疗后有效率高达69.2%，明显高于对照组(38.5%)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组病人SPAP均有不同程度下降，观察组下降幅度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组病人心功能均有不同程度改善，且观察组心功能改善显着有优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，显示灯盏花素对于系统性红斑狼疮病人的肺动脉高压具有明显的治疗作用。

灯盏花素是一种广泛应用于临床的传统中药制剂，是从中药菊科植物短葶飞蓬中提取的黄酮类有效成分，具有多种生理活性，主要用于改善心脑血管病人的症状及肝肾功能的保护方面，具有很好的增强微循环及改善器官血供作用。有研究显示：灯盏花素具有扩张血管降低心血管阻力，改善心脏供血量，减慢心率，减少心肌耗氧量的作用；还能提高人体巨噬细胞的活化及吞噬功能，并且在抑制血小板的活性及聚集，对抗血栓形成和促进纤溶性方面具有明显的作用[4]。动物研究显示：该药在心血管方面能够使高血压导致的心肌结构变化发生改变，从而起到逆转间质及血管重构的作用，并且能明显降低心肌的僵硬度，对改善心功能起到明显的促进作用[5]。除此之外灯盏花素还具有抑制血管壁的炎症改变，减缓及阻止炎症导致的肺动脉血管平滑肌细胞增殖，减少肺血管管壁胶原形成和沉积，从而起到降低肺动脉压的作用。王昌明等[6]研究发现灯盏花素对人工培养的牛肺动脉平滑肌细胞(PASM)增殖有明显的抑制作用，而且主要作用于细胞周期的G0/G1到S期，其发生机制为灯盏花素对多种炎症因子及蛋白激酶的抑制。陈少贤等[7]应用原位杂交方法发现灯盏花素可明显减少大鼠慢性低氧所致肺动脉管壁Ⅰ型前胶原mRNA 的增加，但对肺动脉管壁Ⅲ型前胶原mRNA 无明显影响，表明灯盏花素对于降低低氧性肺动脉高压，抑制肺动脉管壁胶原的生成和沉积具有一定的作用。糖皮质激素及慢作用药物环磷酰胺，能抑制自身抗体的形成及免疫复合物在肺血管的沉积，抑制免疫细胞活性及免疫应答反应，同时对炎症反应包括胶原纤维的增殖具有抑制作用，这些作用除能控制系统性红斑狼疮病情活动外，对于肺动脉压的降低及心功能改善也具有一定的作用。而观察组在应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗基础上加用灯盏花素，由于灯盏花素能抑制血小板的活性及聚集并抑制血栓的形成，加之灯盏花素对于心脏及心血管的一系列作用，正是由于这些药物的多重联合作用，观察组显示出较对照组更明显的肺动脉压降低及心功能改善作用。

目前临床中治疗肺动脉高压的药物如内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂等价格都比较昂贵，与这些药物相比较，灯盏花素具有明显的价格优势，且无明显不良反应，仅有个别病人在使用过程中由于滴速过快而出现头晕、恶心等症状，放慢静脉输注速度及给予相应对症治疗后症状很快消失，且使用方便，配制过程中无特殊要求及禁忌，加之药物原材料分布广泛，所以推广应用起来制衡因素相对较少。

综上所述，SLE 并发PAH 病人在常规糖皮质激素和免疫抑制剂治疗基础上加用灯盏花素静脉输注治疗，可显着降低肺动脉收缩压，改善心功能，改善病人的日常活动度，提高病人生活质量，且价格低廉，无明显不良反应的发生。

[1]滕佳临，张巍.系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者临床特点分析[J].中华医学杂志，2014，94(13)：969-972.

[2]李杰，刘双，杨京华，等.结缔组织病相关性肺动脉高压59例临床分析[J].心肺血管病杂志，2013，32(2)：179-182.

[3]国家风湿病数据中心，中国系统性红斑狼疮研究协作组.中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识[J].中华内科杂志，2015，54(1)：81-84.

[4]卫东，孔德云.灯盏花化学成分的研究[J].中国医药工业杂志，2000，31(8)：347-348.

[5]李法琦，陈运贞.灯盏花素逆转自发性高血压大鼠下心室重塑实验研究[J].中国循环杂志，2002，17(2)：151-152.

[6]王昌明，莫碧文，曾锦荣.灯盏花素对原代培养的牛肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用[J].中国药理学通报，2002，18(4)：416-418.

[7]陈少贤，周浩，王良兴，等.灯盏花素对慢性低氧大鼠肺动脉压力及管壁胶原的影响[J].上海医学，2002，25(6)：363-367.

(本文编辑郭怀印)

山西医科大学第一医院(太原 030001)

刘秀梅，E-mail：liuxiumei@medmail.com.cn

R543.2R256.2

Bdoi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．14．040

1672-1349(2016)14-1682-03

2016-03-07)