王 峰，王植荣，刘芳如，高秀荣，杨宝刚，王庆凯
替罗非班联合普通肝素对急性次大面积肺栓塞病人右心功能的影响
王 峰，王植荣，刘芳如，高秀荣，杨宝刚，王庆凯
目的 评价替罗非班联合普通肝素对急性次大面积肺血栓栓塞症病人右心功能的影响。方法 60例病人随机分为替罗非班联合普通肝素组和普通肝素组，治疗前和治疗后14 d采用超声心动图检测以下指标：主肺动脉内径(PAD)、右心室/左心室舒张期横径比值(RVDD/LVDD)、肺动脉收缩压(SPAP)、右心室面积变化分数(RVFAC)，右心室游离壁三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)，Tei指数。采集静脉血测定N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、血小板最大聚集率(MAR)， P选择素和血小板因子4(PF4)。结果 两组治疗后与治疗前比较，PAD、RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、TAPSE、Tei指数、NT-proBNP均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后与对照组治疗后比较，PAD无统计学意义，RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、 TAPSE、Tei指数、NT-proBNP均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗前后比较，MAR、P选择素、PF4均具有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗前后比较MAR、P选择素、PF4均未达统计学意义。治疗组治疗后与对照组治疗后比较，MAR、P选择素、PF4均具有统计学意义(P<0.05)。结论 替罗非班可改善急性次大面积肺血栓栓塞症病人右心功能的影响，且不增加出血风险。
急性次大面积肺栓塞；替罗非班；右心功能
急性肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是一种发病率和病死率均较高的心血管疾病。来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支，导致右心功能障碍，引发急性肺源性心脏病。抗凝治疗是PTE基本治疗方法，大面积PTE应采取溶栓治疗开通栓塞血管，对于急性次大面积PTE，是否溶栓尚存争议。本研究拟观察在常规抗凝治疗的基础上，联合应用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是否可改善急性次大面积PTE病人的右心功能。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2010年6月—2014年6月在我科住院治疗的急性次大面积肺血栓栓塞症病人60例作为研究对象。采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组男18例，女12例，年龄38岁～70岁(53.46岁±8.79岁)；对照组男17例，女13例，年龄42岁～72岁(51.50岁±8.69岁)。入选标准：无休克及低血压表现；超声心动图示右心室前壁运动幅度<5 mm；D二聚体>500 μg/L。排除标准：活动性内脏出血，既往脑梗死或脑出血病史，严重且未控制的高血压(血压≥180 mmHg或/和110 mmHg)，1个月内的大手术或创伤史，血小板<100×109/L，肝肾功能不全，糖尿病，年龄≥75岁，妊娠，目前正在服用抗血小板药物。
1.2 方法 将入选病人随机分为治疗组(替罗非班联合普通肝素)和对照组(普通肝素)。治疗组给予替罗非班0.1 μg/(kg·min)静脉泵入48 h，同时给予普通肝素80 U/kg静脉注射，继之以18 U/kg静脉泵入，维持部分活化凝血酶原时间(APTT)于正常值的1.5～2.5倍，48 h后(停用替罗非班后)加用华法林片口服，据国际标准化比值(INR)调整华法林片用量。对照组仅给予普通肝素80 U/kg静脉注射，继之以18 U/kg静脉泵入，维持APTT于正常值的1.5～2.5倍，48 h后加用华法林片口服，据INR调整华法林片用量。两组普通肝素应用时间至少7 d。治疗前和治疗后14 d采用超声心动图评价病人右心功能，采集静脉血测定N端脑钠肽前体(amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)，二磷酸腺苷诱导血小板聚大最集率(maximum platelet aggregation rate，MAR)， P选择素和血小板因子4(platelet factor 4， PF4)。NT-proBNP采用化学发光法测定，血小板最大聚集率由血小板功能分析仪测定，血浆P选择素和PF4采用酶联免疫吸附法测定，均由我院医学检验科测定。同时观察两组病人1个月内的出血事件及血小板计数。
1.3 超声心动图指标 主肺动脉内径(PAD)，右心室/左心室舒张期横径比值(RVDD/LVDD)，肺动脉收缩压(SPAP)，右心室面积变化分数(RVFAC)，右心室游离壁三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)，Tei指数。
2 结 果
2.1 两组临床资料比较 治疗前两组如年龄、心率、收缩压、舒张压等比较差异无统计学意义。详见表1。
表1 两组临床资料比较(±s)
2.2 右心功能指标比较 两组治疗后与治疗前比较，PAD、RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、 TAPSE、Tei指数、NT-proBNP均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后与对照组治疗后比较，PAD无统计学意义，RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、 TAPSE、Tei指数、NT-proBNP均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组应用替罗非班较对照组可进一步改善急性次大面积肺栓塞病人的右心功能。详见表2。
表2 两组治疗前后右心功能指标比较(±s)
2.3 血小板功能 治疗组治疗前后比较，MAR 、P选择素、PF4均具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后比较，MAR、P选择素、PF4均未达统计学意义；治疗组治疗后与对照组治疗后比较，MAR 、P选择素、PF4均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组应用替罗非班可抑制血小板的聚集和活化。详见表3。
表3 两组治疗前后血小板功能指标比较(±s)
2.4 安全性方面 随访30 d，治疗组发生1例出血事件，为牙龈出血；对照组未发生出血事件，出血事件方面两组无统计学意义(P=0.313)，两组均未发生血小板计数减少。
3 讨 论
肺血栓栓塞症是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。发生急性PTE时，栓子堵塞肺动脉，造成机械性阻塞作用。肺血管内皮受损，一方面释放出大量收缩性物质，使肺血管收缩。另一方面内皮细胞损伤可激活血小板，启动凝血机制，加之血栓表面附着有大量新鲜血小板，激活后释放促凝物质，栓塞部位血流缓慢或紊乱，凝血因子易于局部聚集，均可引起继发肺动脉内血栓形成。以上因素导致肺循环阻力增加，肺动脉高压，右心室后负荷增加，引起右心功能不全[1]。
静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞等组成，肝素和香豆素类制剂为代表的抗凝治疗是静脉血栓的基本治疗方法。但从生理性止血和血栓形成的机制来看，血小板的活化、黏附、聚集、释放是血栓形成的使动因素，血小板黏附聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化，使纤维蛋白原变成纤维蛋白，网络红细胞等形成红色血栓。故血小板在静脉血栓的形成过程中亦具有重要的作用[2]。Cecilia等[3]对深静脉病人在(6～12)个月的华法林治疗后，给予阿司匹林治疗两年可使症状性静脉血栓栓塞复发风险降低40%，且大出血事件无明显增加，明确提示在静脉血栓栓塞长期治疗中可用阿司匹林代替口服抗凝剂。2013年《内科学年鉴》公布的EPCAT试验比较了阿司匹林与达肝素纳在预防单侧髋关节置换术后静脉血栓栓塞的作用。结果显示，口服阿司匹林组28 d时预防静脉血栓栓塞(VTE)的疗效不逊于皮下注射达肝素钠组，而且同样安全[4]。上述研究表明抗血小板治疗对于防治静脉血栓具有一定作用。替罗非班通过阻断血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原的结合而抑制血小板聚集[5]。再者，替罗非班还具有抑制血小板活化、减少血小板释放的血管活性物质，减轻微血管痉挛，改善血内皮舒张功能，抗炎等多种作用[6]。本研究表明，替罗非班可改善急性次大面积PTE的右心功能，主要机制其能通过抑制血小板聚集和活化，抑制肺栓塞后周围血栓的延伸和继发肺动脉内血栓形成，减轻机械性梗阻，其他方面的机制尚需进一步研究。血小板聚集试验是反映血小板聚集的有用指标。它是反映血小板膜糖蛋白通过纤维蛋白原与另一血小板膜糖蛋白的聚集能力。血小板最大聚集率均下降反映血小板聚集功能减低，是评价抗血小板药物效果的指标之一。P-选择素、PF4储存于血小板内，但血小板受到刺激活化后，可释放到外周血，临床上可通过测定血浆GMP-140、PF4的含量来了解体内血小板的活化情况。本研究结果显示治疗组治疗前后比较，血小板聚集率下降，血浆P-选择素和PF4降低，表明替罗非班具有抑制血小板聚集和活化的作用。安全性方面，替罗非班的主要不良反应为出血和血小板减少。替罗非班导致的出血多为轻微出血，严重出血罕见。PRISM-PLUS和RESTORE等研究显示，替罗非班联合肝素组与肝素组比较，未显着增加严重出血和轻度出血的发生率。而GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂血小板减少的发生率为0.5%～5.6%[7]。
本研究显示，治疗组和对照组均未发生严重出血时间，替罗非班组发生1例血小板轻微下降，停药后恢复正常。加之肺栓塞的治疗与急性冠脉综合征的治疗不同，其不需联用阿司匹林和氯吡格雷，替罗非班联合肝素组具有较高的安全性。
本研究为急性次大面积肺血栓栓塞症病人的临床治疗提供了新的思路，但其样本量小，观察时间短，为单中心研究，故结论尚需大规模研究验证。
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(本文编辑王雅洁)
2011年沧州市科学技术研究与发展指导计划课题(No.1123063ZD)
河北省沧州中西医结合医院(河北沧州 061001)，E-mail：sunbelt99@163.com
信息：王峰，王植荣，刘芳如，等.替罗非班联合普通肝素对急性次大面积肺栓塞病人右心功能的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(12)：1501-1503.
R563.5 R256.1
B
10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.025
1672-1349(2017)12-1501-03
2016-05-17)
