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阿司匹林联合氯吡格雷治疗对缺血性脑卒中病人神经功能及血小板聚集率的影响
王坤，段毅，王军英，赵平平，张云书，陈立峰
目的观察阿司匹林单用和与氯吡格雷联合治疗对缺血性脑卒中病人神经功能及血小板聚集率的影响。方法选择2015年1月—2016年12月住院诊治的缺血性脑卒中病人256例，按照入院顺序和治疗方案随机分为单药组与联合组，各128例。入选病人均给予缺血性脑卒中的常规治疗，单药组病人给予肠溶阿司匹林每日100 mg，联合组病人在单药组治疗方案基础上加用氯吡格雷每日75 mg，疗程2周。比较两组病人的临床疗效、治疗前后神经功能缺损评分(NIHSS)和Barthel日常生活活动能力评定量表(ADL)及血小板聚集率[血小板颗粒膜蛋白140(GMP-140)水平及分别用二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)为诱导剂的血小板聚集率]和不良反应发生情况的差异。结果联合组总有效率高于单药组(χ2=11.13，P<0.01)。治疗前两组病人NIHSS和ADL评分、GMP-140水平、ADP和AA诱导的血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人NIHSS和ADL评分、GMP-140水平、ADP和AA诱导的血小板聚集率明显低于各组治疗前水平；与单药组比较，联合组的下降程度更显着(P<0.05)。结论阿司匹林与氯吡格雷联合治疗可进一步改善缺血性脑卒中病人神经功能缺损情况，抑制血小板聚集，提高病人的生活能力。
缺血性脑卒中；阿司匹林；氯吡格雷；神经功能；血小板聚集
脑血管病分为脑出血和脑梗死，脑梗死又称缺血性脑卒中，是常见脑血管病之一，致残率和致死率高，发病诱因和机制较复杂，如高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、高尿酸、血小板增多症、高黏血症、膳食不平衡、缺乏运动、酗酒等与脑梗死的发生发展密切相关，这些因素相互作用常引起脑组织局部区域的血液供应障碍，对病人的身心健康产生损害[1]。血小板激活在动脉粥样硬化中起重要作用，减少血小板活性，对缓解缺血性脑卒中病人病情，改善病人受损的神经功能及预后具有重要意义，抗血小板药物对机体血小板功能的抑制作用和病人预后密切相关，药物的抗血小板功能越低则病人预后越差，越高则越好，因而抗血小板治疗已成为缺血性脑梗死重要的防治措施之一[1-5]。有文献显示，抗血小板药物中证据最多且有效的制剂是阿司匹林和氯吡格雷[6-8]。本研究旨在观察临床上联合使用阿司匹林肠溶片和氯吡格雷治疗缺血性脑梗死病人，并与单用阿司匹林肠溶片疗效进行比较，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2015年1月—2016年12月住院诊治的缺血性脑卒中病人256例。
入选标准：缺血性脑卒中诊断符合《各类脑血管疾病诊断要点》[9]，初次发病，发病时间<48 h，年龄50岁～80岁，性别不限；缺血性脑卒中发病多由高血压动脉硬化引起，呈急性或亚急性起病；多无意识障碍；临床表现不严重；经头颅CT或MRI检查证实，梗死病灶最大直径<1.5 cm，无局部神经系统定位体征。
排除标准：脑出血；正在使用或2周内已使用抗凝、抗血小板药物及布洛芬等非甾体类抗炎药者；有血液病或出血倾向、活动性消化道溃疡；心源性脑梗死；其他疾病：继发性高血压、严重心肝肾肺等功能不全、哮喘、痛风、甲状腺功能亢进、精神类疾病、自身免疫性疾病、肥胖症、急慢性感染性疾病病人、吸烟和酗酒、过敏体质、痴呆不能合作者等。
1.2 一般资料 按照入院顺序和治疗方案随机分为两组：单用阿司匹林肠溶片组(单药组)男68例，女60例；年龄50岁～80岁(68岁±7岁)；病程12 d～20 d(16.7 d±2.3 d)；单纯高血压72例，高血压合并糖尿病44例，高血压合并心律失常12例。阿司匹林与氯吡格雷联合治疗组(联合组)男65例，女63例；年龄51岁～80岁(69岁±8岁)；病程12 d～23 d(17.1 d±3.0 d)；单纯高血压72例，高血压合并糖尿病45例，高血压合并心律失常11例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法 所有病人均给予缺血性脑卒中的常规基础治疗，如吸氧、预防脑水肿、改善微循环、扩容等，对合并基础疾病者，再给予该疾病指南推荐的规范治疗。单药组病人给予肠溶阿司匹林(拜耳医药保健公司生产)每日100 mg；联合组病人在单药组治疗方案基础上加用氯吡格雷(塞诺菲-圣德拉堡公司生产)每日75 mg。两组连续用药2周。
1.3.2 疗效判定标准 根据《脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准》进行疗效评定，在治疗前及治疗2周后进行美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NIHSS)和Barthel日常生活活动能力评定量表(ADL)评分。为保证评定的准确性，所有疗效评分均由同一名神经内科医师完成。
显效：NIHSS评分降低≥90%，ADL评分>90分，临床症状消失，意识完全得到恢复，各项实验室指标和影像学结果基本正常，肌力为Ⅳ级～Ⅴ级，无局灶性神经功能障碍；有效：NIHSS评分降低60%～89%，ADL评分60分～90分，临床症状明显改善，意识基本恢复，生命体征恢复，局灶性神经功能轻度障碍；尚可：NIHSS评分降低30%～59%，ADL评分40分～59分，临床症状有所改善；较差：与上述标准不符者，临床症状与生命体征无明显变化甚至加重，肌力低于2级，局灶性神经功能障碍较为严重[9]。
1.3.3 观察指标 血小板聚集率[血小板颗粒膜蛋白140(GMP-140)水平，分别用二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)为诱导剂的血小板聚集率]。
1.3.4 安全性评价 及时复查头颅CT、血常规和肝肾功能生化检验等，观察治疗过程有无病人出现颅内、消化道、皮肤黏膜等部位出血，有无严重过敏反应等。
2 结 果
2.1 两组病人临床疗效比较 两组病人治疗后的临床疗效均较为明显，与单药组比较，联合组病人总有效率更高(χ2=11.13，P<0.01)。详见表1。
表1 两组病人临床疗效比较 例(%)
2.2 两组病人NIHSS和ADL评分比较 两组病人治疗前NIHSS和ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组病人NIHSS和ADL评分明显改善，联合组得分明显优于单药组(均P<0.05)。详见表2。
表2 两组病人NIHSS和ADL评分比较(±s) 分
2.3 两组病人血小板聚集率比较 治疗前两组病人GMP-140水平、ADP和AA诱导的血小板聚集率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人GMP-140水平、ADP和AA诱导的血小板聚集率明显低于治疗前水平；与单药组比较，联合组下降程度更显着(P<0.05)。详见表3。
表3 两组病人血小板聚集率比较(±s)
2.4 不良反应 观察期间两组病人均顺利完成治疗，未发生颅内、消化道和皮肤黏膜出血，未出现严重的胃肠道反应等。单药组出现3例牙龈出血，联合组出现3例牙龈出血和2例鼻出血，均给予对症治疗后止血，余未见严重不良反应。
3 讨 论
阿司匹林和氯吡格雷是目前临床常用的抗血小板集聚药物，广泛用于心脑血管病的一级和二级预防。阿司匹林具有显着的抗血栓、抗血小板聚集作用。阿司匹林可抑制血小板环氧化酶(COX)活性，能使该酶丝氨酸残基乙酰化，通过不可逆地抑制COX-1，同时阻碍花生四烯酸的代谢路径，使其难以合成前列腺素，阻断血栓素A2(TXA2)合成，导致其失活，从而降低血小板TXA2水平，抑制血小板合成和乙酰化纤维蛋白原，增加纤维蛋白的多孔性，抑制血小板活化和聚集，防止血栓形成，且抑制时间通常超过1周，能持续抑制整个血小板寿命周期，对脑血管病病人防治有重要的作用，可防止或减少病人出现脑血管性死亡、缺血性脑卒中等，降低病人的病死率[10-11]。阿司匹林通过COX-1途径发挥抗血小板作用的95%，余下部分可能与肾上腺素、胶原蛋白和二磷酸腺苷(ADP)的作用有关[12-13]。
氯吡格雷是噻吩并吡啶类前体药物，不可逆地阻断ADP与血小板P2Y12受体的结合，一方面抑制血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受体复合物，另一方面抑制细胞内信号通路及血小板释放更多的ADP，抑制血小板的进一步聚集，从而起到稳定抑制血小板聚集作用[14]。缺血性脑卒中的发生原因与血小板活化有密切的关系，血小板活化越严重，其血小板聚集率越高，越有可能发生脑梗死[15-16]。有研究发现，动脉狭窄及斑块、不适当降压治疗、脑内动脉盗血等参与缺血性脑卒中的发生发展。临床除积极控制血压和加强规范化治疗外，抗血小板聚集治疗是防治缺血性脑卒中的重要措施。有研究显示，发病后2 d内进行抗血小板聚集治疗，可有效降低缺血性脑卒中病人的病死率和致残率，减少脑卒中的复发[17]。
阿司匹林是通过抑制血小板COX，从而阻断AA转化为环内过氧化物而起到抗血小板凝聚作用，但其不作用于ADP，且不依赖TXA2和ADP的第3条活化途径。因此，对激活的血小板抑制作用不理想，且长期应用可出现胃肠道反应及阿司匹林抵抗等不良反应，影响病人的依从性和治疗效果[17-18]。而氯吡格雷主要通过与血小板膜表面的ADP受体结合，阻断纤维蛋白原与糖蛋白的结合，使ADP不能活化血小板，从而降低血小板聚集[17-19]。因此，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗，前者对后者的抗血小板聚集作用不产生影响，而后者则可提高前者的抗血小板能力，使前者对由胶原诱导所致的血小板聚集有较强的抑制作用，两药联合治疗可产生协同作用，减少药物抵抗，降低血小板聚集率[20-21]。
本研究结果显示，联合组病人治疗的总有效率明显高于单药组，说明脑梗死采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗，可显着提高治疗效果。治疗后NIHSS、ADL评分和GMP-140水平、ADP和AA诱导的血小板聚集率明显低于治疗前水平；与单药组比较，联合组下降程度更显着。两组病人均无胃黏膜出血事件发生，提示阿司匹林与氯吡格雷联合治疗可进一步改善缺血性脑卒中病人神经功能缺损情况，抑制血小板聚集，提高病人的生活能力。
阿司匹林与氯吡格雷的协同作用机制较为复杂，可能与氯吡格雷参与阿司匹林抗血小板聚集的下游进程有关，相较于单独用药，联合用药能更好发挥抗血小板聚集作用。本研究为单中心小样本的观察，阿司匹林与氯吡格雷联合应用机制与临床效果还需进一步多中心、大样本、随机对照研究证实。
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(本文编辑薛妮)
河北省石家庄市第三医院(石家庄 050011)，E-mail：WK9703820821@126.com
信息：王坤，段毅，王军英，等.阿司匹林联合氯吡格雷治疗对缺血性脑卒中病人神经功能及血小板聚集率的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(17)：2207-2209.
R743 R255.2
：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.040
：1672-1349(2017)17-2207-03
2017-05-30)
