刘光辉，张 帆，王 洋，孔德昭，张 哲，刘 悦，尹 妮，孟繁丽，杨关林
·临床医学论着·
芪参胶囊辅助治疗冠心病随机对照试验的系统评价与Meta分析
刘光辉1，张 帆1，王 洋1，孔德昭1，张 哲1，刘 悦1，尹 妮1，孟繁丽1，杨关林2
目的评价芪参胶囊辅助治疗冠心病病人的疗效和安全性。方法中文文献检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)，外文文献检索PubMed和Cochrane图书馆。文献检索年限从建库到2016年10月20日，检索语种为中文、英文。纳入芪参胶囊治疗冠心病的随机对照试验(RCT)文献。使用Cochrane系统评价手册的偏倚风险评估标准进行评估，采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。通过比较不同的效应模型结果进行敏感性分析，若Meta分析研究个数在10个及以上时，采用倒漏斗图分析检验是否存在发表偏倚。结果共纳入13项研究1 310例冠心病病人，试验方法学质量普遍偏低。芪参胶囊辅助治疗冠心病，与基础治疗组比较显示：临床症状改善率RR(95%CI)为1.27(1.20，1.34)；异常心电图改善率RR(95%CI)为1.28(1.17，1.40)；心绞痛症状改善率RR(95%CI)为1.47(1.15，1.88)；血清同型半胱氨酸SMD(95%CI)为-0.38(-0.75，-0.01)。8项研究报道病人治疗前后未出现不良反应，5项研究未提及不良反应。结论芪参胶囊治疗冠心病可能缓解病人临床症状，改善心电图情况，提高心绞痛疗效，降低病人血清同型半胱氨酸水平，且不良反应少。
冠心病；芪参胶囊；系统评价；Meta分析；随机对照试验
冠状动脉粥样硬化性心脏病是临床上一种常见疾病，是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死导致的心脏病，常称为“冠心病”(coronary heart disease，CHD)。随着社会经济的发展，我国冠心病病人的患病率逐年上升。目前临床治疗冠心病手段繁多，药物治疗是目前的主要治疗方式[1]，选择合理的药物治疗对其预后影响较大。
芪参胶囊由黄芪、三七粉、人参、茯苓、水蛭、山楂、蒲黄、制何首乌、黄芪、玄参、川芎、丹参、红花、葛根、甘草组成。芪参胶囊重用黄芪大补脾胃之元气，人参健脾益气，助黄芪补气之力，二药合用，使芪参胶囊具有从脾论治冠心病功效；丹参、三七、水蛭等活血化瘀、通脉止痛。诸药同用共奏芪参胶囊益气活血、化瘀止痛之功效。芪参胶囊具有改善心肌功能，降低耗氧量，保护心肌功效，用于中医辨证属气虚血瘀证者，改善病人胸痹、心痛、气短等症状。国内已有许多关于芪参胶囊辅助治疗冠心病的随机对照试验(RCT)，但大多质量评价不高且证据级别较低。本研究通过对芪参胶囊辅助治疗冠心病的随机对照试验进行系统评价，评价该药治疗冠心病的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 方案和注册 本研究方案已进行方案注册，可通过PROSPERO系统评价平台获得访问(http：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)，注册号是：CRD42015026387。
1.2 纳入及排除标准 纳入文献中明确说明采用“随机”研究的随机对照试验，无论是否使用盲法均一律纳入，且不受发表类型限制；临床试验纳入的病例均为冠心病病人，纳入的文献明确提出研究对象符合国内或国际冠心病的诊断标准[2-7]。治疗组使用芪参胶囊加基础治疗，对照组使用基础治疗或安慰剂加基础治疗，疗程≥4周且两组疗程相同；预期获得的结局判定标准明确，至少包括以下结局指标之一：①心血管事件(观察期间心性死亡；非致命性心肌梗死新发或再发；心力衰竭；心绞痛；冠状动脉血运重建)；②冠心病病人心肌缺血情况改善(临床症状改善；心绞痛症状改善；心电图改善)；③不良反应。其中①为终点结局指标，②为替代结局指标，③为安全性评价指标。排除随机对照试验以治疗冠心病并发症为研究目的文献。
1.3 检索策略 中文文献检索中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库，外文文献检索Cochrane图书馆和PubMed。文献检索年限从建库到2016年10月20日，检索语种为中英文。中文检索“冠心病”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“胸痹”“心痛”“心绞痛”“心肌梗死”“心梗”“芪参胶囊”“随机”；英文检索“angina or myocardial infarction or MI or coronary heart disease or CHD or chest pain”、“qishen or qi shen or Qi ginseng capsules”。
1.4 评价方法 根据检索策略查找目标文献，使用Note Express 2.8.1软件建立文献管理数据库，导入并删除重复文献后，通过阅读题录，删除动物实验、理论探讨、传统综述、个案报道、队列研究、病例对照研究及其他观察性研究等明显无关文献，剔除相同研究内容的不同文献。获取题录初筛后剩余的所有相关研究报告的全文。按制定的入选标准检查研究报告，做出研究入选的最终决定。建立自制的数据提取与评价表格，两名研究者根据纳入标准对文献进行提取及评价，选择试验。如遇不一致通过讨论或由第三位研究者协助解决。根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估七项指标[8]对纳入文献进行质量评价，针对每一项研究结果做出“是”、“否”、“不清楚”判断，由两名或两名以上下研究者统一评价，判断意见不一致时征求第三方意见。资料提取表内容参照CONSORT声明中的报告清单设计，正式提取资料前对数据提取表作预试验，两名评价者独立提取资料，上述过程中遇不一致意见协商解决。
1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta分析。二分类资料使用相对危险度(RR)描述，计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，两者均以95%置信区间(95%CI)表示。若Meta分析的研究个数在10个及以上时，采用倒漏斗图分析检验是否存在发表偏倚[9]。异质性检验结果I2在0～30%时表明无异质性；30%≤I2lt;50%时表明异质性可接受，两种情况均采用固定效应模型进行Meta分析；异质性检验结果50%≤I2≤80%时表明异质性不能忽略，指标效应量的合并采用随机效应模型，并分析导致异质性的可能原因。对于临床异质性大(I2gt;80%)、不可合并的试验结果采用描述性分析。异质性检验及统计分析结果均在森林图中列出。
2 结 果
2.1 文献检索结果 CNKI检索到71篇，万方检索到34篇，VIP检索到145篇，CBM检索到30篇，Pub Med检索到24篇，Cochrane图书馆检索到27篇，共计331篇。将文献题录导入Note Express2.8.1软件，查重后剩余254篇。通过阅读标题和摘要，排除明显无关的文献214篇，下载并阅读余下的40篇文献全文，根据纳入标准及排除标准筛选文献，并删除重复研究，最终确定纳入研究13项[10-22]。详见图1。
图1 文献检索流程图
2.2 纳入研究一般特征 13项随机对照试验研究在2010年—2015年发表，研究地点均为中国大陆。共纳入1 310例受试者，无受试者脱落或失访病例，样本量60例～238例，病人年龄31岁～92岁。所有纳入的RCT均对试验组和对照组的基线情况(包括年龄、性别、病程、并发症等方面)进行比较。纳入研究所含疾病类型包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛(angina pectoris，AP)、CHD等。详见表1。
表1 纳入研究特征
2.3 方法学质量评价 质量评价是判断研究结果真实性的前提，有无质量评价及采用何种质量标准对研究结果的真实性和可靠性判断十分重要[23]。根据Cochrane系统评价员手册[8]提供的方法，从7个方面(随机分配方法、分配方案隐藏、对研究对象及主要研究者的盲法、对研究结果测量者的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源)评价纳入的研究方法学质量，大部分研究质量偏低。所有研究虽提及对病例进行随机分组，但均未对随机分组方法进行描述。所有研究均未提到分配方案的隐藏方法及盲法使用。纳入的13项研究提示结果数据具有完整性，除2项研究[18-19]对研究结果进行选择性报告外，其余均为低度偏倚。纳入研究的质量评价见表2。所有纳入研究的各个风险偏倚项目汇总情况详见图2。
表2 质量评价
图2 风险偏倚项目汇总图
2.4 疗效评价
2.4.1 临床症状改善 临床症状改善有效率计数资料研究11项，纳入病例共1 130例，治疗组569例，对照组561例，11项研究均提及临床疗效判定标准，参照的标准包括：卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》[24]、中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会的《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》[25]。经统计学检验异质性可接受(P=0.40，I2=5%)，应用固定效应模型进行Meta分析的结果显示，RR(95%CI)为1.27(1.20，1.34)，Plt;0.000 01，提示治疗组临床疗效优于对照组。详见图3。
2.4.2 异常心电图改善 异常心电图改善的有效率计数资料研究9项，共880例病人，治疗组441例，对照组439例，经统计学检验结果表明无异质性(P=0.65，I2=0%)，应用固定效应模型进行Meta分析的结果显示，RR(95%CI)为1.28(1.17，1.40)，Plt;0.000 01，提示治疗组异常心电图改善情况优于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。详见图4。
图3 芪参胶囊临床症状改善的Meta分析
图4 芪参胶囊异常心电图改善的Meta分析
2.4.3 心绞痛疗效 心绞痛疗效有效率计数资料研究2项，共120例病人，治疗组60例，对照组60例，2项研究均提及心绞痛疗效判定标准：中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会的《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》[25]。经统计学检验结果表明无异质性(P=0.54，I2=0%)，应用固定效应模型进行Meta分析的结果显示，RR(95%CI)为1.47(1.15，1.88)，P=0.002，提示治疗组心绞痛疗效优于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。详见图5。
图5 芪参胶囊心绞痛疗效的Meta分析
2.4.4 血清同型半胱氨酸(Hcy) 有Hcy计量资料研究2项，共231例病人，治疗组117例，对照组114例。经统计学检验结果表明存在异质性(P=0.16，I2=50%)，应用随机效应模型进行Meta分析的结果显示，SMD(95%CI)为-0.38(-0.75，-0.01)，P=0.04，提示芪参胶囊加基础治疗组降低血清同型半胱氨酸疗效优于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。详见图6。
图6芪参胶囊血清Hcy疗效的Meta分析
2.5 不良反应 5项研究未提及不良反应情况，8项研究表明未发现病人治疗前后出现不良反应，两组治疗前后血常规、肝肾功能、血糖均未见明显变化，无过敏反应及明显不适。
2.6 发表偏倚 以纳入研究的RR值为横坐标，以SE[log(RR)]为纵坐标绘制倒漏斗图。根据芪参胶囊治疗冠心病临床症状改善的有效率制作漏斗图。漏斗图基本对称，提示纳入文献的发表偏倚不大。详见图7。
图7 芪参胶囊临床症状改善的倒漏斗图
2.7 敏感性分析 比较随机效应模型与固定效应模型，两者结果一致，结果显示Meta分析结果稳定可用。详见表3、表4。
表3 固定效应模型数据比较
表4 随机效应模型数据比较
2.8 证据分级 根据推荐等级评估、制定与评价(GRADE)分级标准对纳入的13项随机对照试验进行证据分级，临床症状改善、异常心电图改善2项结局的疗效证据等级为中级质量(moderate quality)，即未来高质量随机对照试验的研究结果有可能对该结局疗效的效应值估算(confidence in the estimate of effect)产生更大的把握度和可信度。而病人心绞痛疗效、血清血同型半胱氨酸值结局指标的证据等级由于试验方法学质量低和发表偏倚为低质量(low quality)，即未来高质量随机对照试验的研究结果有可能改变当前结局疗效的效应值估算。详见表5。
表5 推荐等级的评估、制定与评价(GRADE)分级Sof表
3 讨 论
本文共纳入13项研究，根据相关证据，芪参胶囊治疗冠心病可能缓解病人临床症状，改善心电图和心绞痛疗效，降低血清同型半胱氨酸水平，且不良反应少。但由于纳入的RCT整体质量不高，无文献报道心血管事件，且报道心绞痛疗效的文献数量有限，故仍需更多高质量研究以增加证据的强度。
芪参胶囊由黄芪、三七粉、人参、茯苓、水蛭、山楂、蒲黄、制何首乌、黄芪、玄参、川芎、丹参、红花、葛根、甘草组成。现代医学药理研究表明：黄芪能改善心肌舒张功能，具有强心和心肌损伤保护作用；人参具有增强心肌收缩力、抗动脉硬化作用；丹参、川芎可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量；葛根具有扩张冠状动脉、降低心肌耗氧量作用；山楂具有增强心肌收缩力，增加心输出量作用，且与强心苷药有协同作用；何首乌具有抗动脉硬化作用[13]。动物实验表明，芪参胶囊可降低血压，增加冠状动脉血流量和心输出量，降低心肌耗氧量和减少心肌缺血损伤范围，从而改善心功能，保护心肌缺血缺氧，还具有调节血脂作用[10]。
除系统评价本身的局限外，本系统评价还具有一些局限性，根据现有证据不能对芪参胶囊辅助治疗冠心病的确切疗效提出肯定结论。纳入的试验研究地点均为中国大陆，研究结果应用范围存在一定局限性。本研究纳入的13篇文献未包含未发表文献、专题讨论记录、政府研究报告等文献，未收录除汉语及英语外语种的文章，漏掉一些可能为本次系统评价提供证据支持的参考文献，导致发表偏倚。
质量评价是判断研究结果真实性的前提条件，有无质量评价及采用何种质量标准对研究结果的真实性和可靠性判断重要[23]。本研究纳入的13篇文献研究方法学质量普遍偏低，虽然所有随机对照试验研究均提及“随机”字样，但具体的随机方法、随机分配方案隐藏及盲法均未提到。所有研究均未使用安慰剂对照，使得文献易产生偏倚。以上影响文献质量因素均影响本次系统评价的证据等级。
本次系统评价纳入的文献虽需明确提出研究对象均符合国内或国际冠心病的诊断标准，但标准未完全统一。本研究纳入的冠心病类型包含AP、ACS、UA等。受试者病情及病程未完全统一，可能是影响临床症状改善或异常心电图改善及心绞痛疗效等替代指标Meta分析结果的重要因素。纳入研究治疗方法为芪参胶囊加基础治疗，各项研究的基础治疗内容不能完全统一，且干预周期4周至3个月，不同基础治疗及疗程对疗效存在一定影响，可能是Meta分析结果产生异质性的一个重要原因。纳入的研究均未报道心血管事件，数据缺乏完整性，影响对终点结局指标的Meta分析。本次系统评价应用临床症状改善作为替代指标，但疗效评价标准不能完全一致，这些可能对芪参胶囊治疗冠心病的疗效评价结果产生一定的影响。
综上所述，芪参胶囊治疗冠心病具有改善病人临床症状、提高异常心电图改善的有效率、提高心绞痛疗效的作用、降低病人血清同型半胱氨酸水平，还可能具有不良反应少、服用方便、经济实惠等特点，配以西药治疗，临床疗效较单一使用西药确切、显着，但仍需要更多高质量的RCT、大规模的临床试验予以证据支持。
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2011-02-21)
(本文编辑 薛妮)
A Systematic Review and Meta-analysis of Adjuvant Therapy with Qishen Capsule for the Treatment of Coronany Heart Diseases
Liu Guanghui， Zhang Fan， Wang Yang， Kong Dezhao， Zhang Zhe， Liu Yue， Yin Ni， Meng Fanli， Yang Guanlin
The Affiliated Hospital， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032， Liaoning，China
Yang Guanlin (Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang， Liaoning，China)
Objective To evaluate the efficacy and safety of adjuvant therapy of Qishen capsule for coronary heart diseases (CHD). Methods China National Knowledge Infrastructure Database (CNKI)，Wangfang Database， Chongqing VIP Database (VIP)， China Biology Medicine Database (CBM)， MEDLINE (PubMed)，and Cochrane Library were retrieved with the deadline on October 20，2016.The inclusion trials of CHD were Qishen capsule together with basic treatment to basic treatment or placebo with basic treatment.The risk of bias of cochrane handbook and RevMan 5.3 were conducted by authors.Sensitivity analysis was constructed by using two different effect models.Besides，a funnel plot was created to analyze potential publication bias. Results One thousand，three hundreds and ten patients from eleven studies were included，in which the quality of methodology was low.As for Qishen capsule together with basic treatment to basic treatment，the relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI) of improvement of clinical symptoms，improvement of abnormal electrocardiogram，and improving symptoms of angina pectoris were 1.28(1.20，1.36)，1.28 (1.17，1.40) and 1.47 (1.15，1.88)，respectively，and the standardized mean difference (SMD) and 95% confidence interval (CI) of homocysteine was -0.38(-0.75，-0.01).Eight trials were no adverse reaction and five trials there were no mention of adverse reaction. Conclusion Qishen capsules may release clinical syndromes，improve the electrocardiogram， improve the clinical effect of angina pectoris of patients with CHD， lower homocysteine levels，and the adverse reaction is small.
coronary heart disease；Qishen capsule；systematic review；meta-analysis；randomized controlled trial
R547.4 R289.5
A
10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.001
1672-1349(2017)20-2513-08
国家重点基础研究发展计划(973计划)(No.2013CB531704)；辽宁省教育厅科学技术研究(No.L2014372)
1.辽宁中医药大学附属医院(沈阳 110032)；2.辽宁中医药大学
杨关林，E-mail：yangguanlin945@163.com
信息：刘光辉，张帆，王洋，等.芪参胶囊辅助治疗冠心病随机对照试验的系统评价与Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(20)：2513-2520.
