心脉隆注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗慢性心力衰竭的疗效观察

孙 玲，王志荣

慢性心力衰竭已经成为全球卫生保健领域的重要流行性疾病，是导致心血管病病人发病和死亡的主要原因。在最近30年中，心力衰竭病人的生存率有了很大提高。然而，有一个自相矛盾的现象：尽管急性冠心病、高血压病、瓣膜病和先天性心脏病等个体因素的预后已有明显改善，但心力衰竭的患病率仍在继续增高，这种差异也可能与这些因素相关的发病率有关。此外，更长的寿命会加重对老年人群的影响，增加细胞死亡和/或心肌细胞凋亡，增加合并症如高血压病、2型糖尿病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病和心律不齐等不利的心脏后果，尤其是心房颤动。心力衰竭病人的预后改善尽管缓慢，但也不可避免地导致综合征的患病率上升[1]。尽管最近管理有所进步，但由于任何原因导致的心力衰竭都伴随着高昂的护理费用和令人沮丧的预后，在美国，心力衰竭患病人数约510万人，每年的住院人数为100万人，这比大多数癌症的合并病例还要多，心力衰竭病人再入院率非常高[2]。慢性心力衰竭病人住院率高、症状改善不明显、活动耐量低、巨额的医疗费用等情况目前还不满意，有待进一步研究。药物治疗的目的在于缓解临床症状、延缓心肌重构进展、降低再住院率及病死率。根据心力衰竭治疗指南，标准药物包括利尿剂(ARNI)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、伊伐布雷定、洋地黄类药物、中医中药治疗等[3]。ARNI有ARB和脑啡肽酶抑制剂的作用，后者可升高利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素及其他内源性血管活性肽的水平。ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠。心脉隆注射液可以改善因心力衰竭引起的心悸、气短、浮肿等瘀血内阻、心阳、心气两虚等症状，最终达到利尿、纠正神经内分泌紊乱的目的。本研究分析心力衰竭病人的检查资料，统计分析发现心力衰竭病人在常规治疗基础上，联合心脉隆注射液和沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥)治疗效果优于常规治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 连续入选2017年1月—2019年1月在徐州医科大学附属医院心内科住院的慢性心力衰竭病人405例，剔除临床资料不完整的病例，最终入选238例，根据治疗方案分为4组：对照组66例，心脉隆组57例，诺欣妥组63例，联合组52例。按照心力衰竭治疗指南联合各组不同用药进行治疗，平均住院时间8 d，统计出院时心力衰竭指标改变：血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、总有效率，随访心力衰竭再入院率、心源性死亡率。本研究获得医院伦理委员会批准。4组年龄、性别、合并症、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、治疗前NT-proBNP均值比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1、表2。

表1 4组病人基线资料比较

1.2 纳入与排除标准 符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2018的诊断标准，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级病人。排除标准：曾行植入式心脏转复除颤器 (ICD)或心脏再同步治疗(CRT)，心肌收缩调节治疗(CCM)，瓣膜置换或修补治疗，左室辅助装置(LVAD)，心脏移植，患有原发性心脏瓣膜病、心包疾病以及围生期心肌病、先天性心脏病者，严重肺源性心脏病(需长期予以茶碱、激素治疗的病人)，肥厚型梗阻性心肌病或者心肌炎，限制型心肌病，伴有重要脏器功能不全如严重肝、肾、内分泌、自身免疫系统、血液系统疾病等功能障碍的病人，严重的电解质紊乱，既往有恶性肿瘤疾病病人，严重脑血管疾病，曾发生过心源性猝死病人，妊娠期及哺乳期病人，重度神经官能症，对本药物过敏者，痴呆、抑郁、精神病的病人，近3个月内接受过其他药物临床试验的病人。退出标准：病例资料不完整(失联病人)或病人及家属要求退出本研究者。

1.3 治疗方法 对照组：常规心力衰竭药物治疗，给予利尿剂(有明显液体潴留病人，首选襻利尿剂，最常用呋塞米，平均剂量20 mg，1次/日)、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类药物、洋地黄类药等。心脉隆组：在对照组基础上加用心脉隆注射液(云南腾药制药股份有限公司，国药准字Z20060443，规格2 mL )5 mg/kg溶解于5%葡萄糖注射液250 mL或0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉输注(平均剂量300 mg)，1次/日，用药3～8 d(平均用药疗程5 d)，在首次治疗前需做皮试。诺欣妥组：在对照组基础上加服诺欣妥(诺华制药有限公司，国药准字J20171054)每次25～100 mg(平均每次50 mg)，2次/日。联合组：在对照组基础上加用心脉隆注射液和诺欣妥(药物用法、剂量同心脉隆组及诺欣妥组)。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评定标准 显效：心功能改善程度达到2级及以上或NYHA分级达到Ⅰ级；有效：NYHA分级较治疗前改善了1级但尚未达到Ⅰ级；无效：心功能NYHA分级无改善；加重：心功能分级情况恶化、死亡。

1.4.2 NT-proBNP 2018心力衰竭新指南推荐利钠肽或NT-proBNP的检测用于心力衰竭筛查、诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估，出院前利钠肽检测有助于评估心力衰竭病人出院后的心血管事件风险[3]。评价标准：《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》推荐动态监测血浆NT-proBNP水平以评估慢性心力衰竭的治疗效果。血浆NT-proBNP治疗后较治疗前的基线水平降幅≥30%作为治疗有效标准[4]。

以心功能分级改善情况评价治疗有效率主观性较强，本研究选用2014年心力衰竭指南标准，以血浆NT-proBNP治疗后较治疗前基线水平降幅≥30%作为治疗有效标准。

1.4.3 随访 平均随访12个月，随访病人因心力衰竭再入院率、死亡率等情况。

2 结 果

2.1 4组临床疗效比较 4组治疗总有效率比较差异有统计学意义(χ2=18.184，P<0.05)，联合组治疗总有效率明显高于其他3组，且差异有统计学意义。详见表3。

表3 4组临床疗效比较

2.2 4组血浆NT-proBNP水平比较 4组治疗前血浆NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。4组治疗后血浆 NT-proBNP水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，且联合组血浆NT-proBNP水平下降更明显；4组治疗后 NT-proBNP较治疗前基线水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 4组血浆NT-proBNP水平比较 (±s) 单位：pg/mL

2.3 随访情况 平均随访12个月，联合组因心力衰竭再入院及心源性死亡率低于其他3组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 4组因心力衰竭再入院、心源性死亡情况比较 单位：例(%)

2.4 4组安全性检测 4组治疗前后肝肾功能、血、尿、便常规指标比较无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

目前我国已步入老龄化社会，慢性心力衰竭已经成为全球卫生保健领域的重要流行性疾病，是导致心血管疾病病人发病和死亡的主要原因。近年来该病的治疗方法不断更新，然而心力衰竭病人的预后仍然较差。

沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂缬沙坦按照1∶1摩尔比构成，因而具有双重抑制神经内分泌系统作用。脑啡肽酶能降解多种血管活性肽，如利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅱ等，发挥利钠、利尿，扩张血管降低血压，抑制交感神经张力，降低醛固酮水平，抑制心肌纤维化及心肌肥大等作用。但是抑制脑啡肽酶同时会升高血管紧张素Ⅱ浓度，引起血管收缩，抵消利钠肽等物质的血管舒张作用，联用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦可很好地解决上述问题。此外，缬沙坦通过拮抗血管紧张素Ⅰ、抑制血管紧张素Ⅱ的作用治疗心力衰竭[5]。缬沙坦还具有抑制交感神经，降低醛固酮水平，抑制心肌纤维化，逆转心肌重塑等作用[6]。

有研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗后减少NT-proBNP水平至低于1 000 pg/mL的效果几乎是卡托普利的两倍(31%与17%)[7]。沙库巴曲缬沙坦能够降低射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)病人的血压，降低NT-proBNP水平，对于射血分数降低的心力衰竭病人能诱导更大的血压降低，从而降低该类心力衰竭病人的死亡率和发病率，减少再住院费用[8]。这些数据表明沙库巴曲缬沙坦在治疗高血压和心力衰竭方面有潜在的临床获益。PARADIGM-HF试验显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点(心血管死亡和心力衰竭住院)风险降低20%，包括心脏性猝死减少20%[9]，还可降低病人的成本效益。

心脉隆注射液是从动物蜚蠊提取、分离、纯化、精制的小分子生物活性肽类制剂，心脉隆注射液具有温和持久的强心作用，通过激活钙通道使Ca2+持续性内流，增加Ca2+-ATP酶活性，改善心肌细胞的舒张功能及能量代谢，降低心肌耗氧量，延缓心肌细胞重塑及凋亡，还可以扩张血管，降低肺动脉压、肺毛细血管内压；扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量；扩张肾血管、增加肾血流量，并利尿，减轻前后负荷；改善心肌缺血，改善微循环；抑制氧自由基介导的心肌损伤，保护血管内皮；抑制神经激素刺激，改善心肌能量代谢等[10]。除此之外，心力衰竭病人肾组织灌注不足，肾血流及心排血量减少，抑制尿酸排泄，容易导致血尿酸水平升高，而机体长期处于高尿酸状态时，尿酸结晶析出后容易沉积在血管壁上，造成血管内皮细胞损伤，诱导心肌细胞凋亡，加速动脉粥样硬化。心脉隆注射液可在细胞膜外建立一道屏障功能，保护其免受自由基的攻击，同时通过扩张肾脏血管及肺血管，增加肾组织血流量，可有效降低血清尿酸水平，改善因心力衰竭引起的心悸、气短、浮肿等瘀血内阻、心阳、心气两虚等症状，最终达到利尿、纠正神经内分泌紊乱的目的[11]。心脉隆注射液可以降低血浆BNP水平[12]，在常规治疗心力衰竭药物基础上加用心脉隆注射液能够降低慢性心力衰竭病人血浆NT-proBNP水平[13]，应用心脉隆注射液治疗前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等均无明显变化，且对增加皮疹、血管炎等不良反应和主要心血管不良事件的影响不大，差异无统计学意义[14]。

血浆中NT-proBNP的水平能够很好地评估心力衰竭的严重程度，心力衰竭程度越重，血浆中NT-proBNP的浓度越高[15]，NT-proBNP是短期和长期预后的有力预测指标[16-17]。本研究结果提示，经治疗后4组血浆NT-proBNP水平均较治疗前下降，联合组下降更明显。

心力衰竭在药物治疗的同时，联合使用心脉隆注射液、诺欣妥能够降低血浆NT-proBNP水平，提高治疗总有效率，降低病人再入院率等。