中医药诱导多途径治疗高血压的研究进展

王才进，么传为

高血压(hypertension)在全球范围内影响超过10亿人，是心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一[1]。一旦非药物措施无法控制血压，高血压管理将对全球临床医生构成重大挑战。虽然有许多不同种类的抗高血压药物，如一线降压药物包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻滞剂、二氢吡啶钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂[2]，其治疗效果较好，但高血压病人的血压控制率较差，药物的副作用导致病人依从性有很大差异。因此，除了已证实的抗高血压药安全性和有效性外，还需要具有良好耐受性的额外药物治疗。近年来，因中医药的独特理论和临床应用优势，其迅速出现在高血压介入治疗领域，以及为改善和控制高血压的研究机制提供新策略。

1 中医药治疗高血压的降压机制

1.1 预防高血压损伤靶向器官 高血压作为心脑血管病的主要危险因素，对心脏、脑、肾、血管等靶器官的结构和功能产生了一定程度的损害[3]。因此，在降低血压时，应注意防治靶向器官损伤。而中医在治疗原则上倡导未病先防、既病防变，这一辨证观点正契合了预防高血压靶向器官损伤的治疗策略。

1.1.1 逆转左心室肥厚 高血压左心室肥厚是原发性高血压病人独立的心血管危险因素[4]，高血压左心室肥厚的发生主要与血液流变学异常和微循环障碍有关，这与中医瘀血证的特点相符。由钩藤、菊花、川牛膝、水蛭、熟地、丹参、三七、黄芪、龟板、人参等组成的活血降压丸，具有益气活血、调补阴阳之功效。活血降压丸可通过控制收缩压和舒张压，以及降低全血低切及高切黏度水平，从而逆转左心室肥厚[5]。此外，中药补肾降压药可逆转心肌及间质重构，显着改善收缩压、心率、病理改变及左室质量指数。这一机制可能与抑制胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通路的表达有关[6]。

1.1.2 逆转高血压肾病 高血压肾损伤是另一个主要的高血压靶器官损伤。长期高血压可引起肾硬化，并逐渐进展为慢性肾衰竭，积极控制高血压是预防高血压肾损害的关键[7]。Ding等[8]通过血清药理学方法研究发现清阳益气颗粒(QYGS)可减少人系膜细胞(HMCS)中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的细胞增殖、活性氧生成和炎症。清阳益气颗粒的这些作用可能是通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)-氧化酶4(NOX4)依赖的途径介导的。灯盏花素注射液是从灯盏细辛[Erigeron breviscapus(Vant.)]中提取的一种纯化的黄酮类化合物，是一种传统的中草药，已经使用了600多年，发现于云南、四川、贵州等西南省份。有研究表明，灯盏花素注射液联合抗高血压药物治疗高血压肾损害疗效确切，可改善病人的肾功能，控制高血压，保证临床疗效[9]。

1.1.3 预防血管重塑 血管重塑是由血流动力学和体液因素引起的一系列血管结构和功能的适应性改变。在高血压病中，血管重塑涉及大、小动脉血管壁血管平滑肌细胞的肥大和增生，以及血管壁的其他细胞成分，包括内皮细胞、弹性蛋白和胶原蛋白含量增加，血管顺应性降低，对血管活性物质的反应性改变[10]。川牛膝具有活血祛瘀、补益肾肝及利尿作用。常用作滋补、止痛、抗关节炎、抗生育、利尿，可强健肌肉和骨骼，活跃血液循环。近年来，其抗高血压的功效受到人们关注。Zhao等[11]研究证实川牛膝可通过降低内皮素-1(ET-1)、增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和血管紧张素Ⅱ受体1型(AT1R)的表达来改善动脉重塑。丹红注射液是从丹参和红花中提取的中药标准品，是根据“活血化瘀”中医理论制定的。有研究表明，中药丹红注射液能有效降低血压，且无明显不良反应。这种作用可归因于丹红注射液增强血管舒张和减少血管重塑的能力。丹红注射液在自发性高血压大鼠模型中主要通过激肽释放酶-激肽系统介导的上调激肽释放酶的基因表达而发挥降压作用和血管保护作用[12]。

1.2 减少血压变异性 研究表明，血压变异性是另一个重要的心血管危险因素。血压变异性是指血压的生理波动随时间的变化，这是由动态调节的复杂相互作用引起的，血压变异性变化越大，对血管内皮损伤越大，靶器官损伤程度越高[13]。且中医的各种证候与血压变异性高度相关。肝阳上亢与阴虚阳亢证候是中医学讨论的两大高血压类型。张秀静等[14]研究证实具有降压作用的潜降颗粒，可降低高血压肝阳上亢证病人血压，亦能有效减少血压变异性。白永江等[15]研究证实香天麻汤通过改善2级原发性高血压24 h舒张压变异系数、24 h收缩压变异系数、日间收缩压变异系数、日间舒张压变异系数、夜间收缩压变异系数及夜间舒张压变异系数，从而控制阴虚阳亢型高血压病人血压变异性。

1.3 抑制交感神经活动 交感神经的异常激活和醛固酮释放增多是原发性高血压主要的始动因素。此外，其通过增加肾素释放和心排血量，促进血管收缩，直接导致血压的升高和波动。因此，通过抑制交感神经活动和平衡交感神经系统来维持血压是必要的[16]。Wang等[17]探讨桂枝汤抑制胆碱能转分化对交感神经重构的影响，结果表明桂枝汤能抑制交感神经胆碱能的转分化，改善交感神经的解剖和功能失神经，延缓盐敏感高血压性心力衰竭大鼠的病情进展。

1.4 阻断肾素-血管紧张素系统(RAS) 血管紧张素转换酶(ACE)是一种羧肽酶，其作用是将血管紧张素Ⅰ转化为具有生物活性的AngⅡ，是治疗高血压的主要酶，除了内皮细胞外，肾组织中存在大量ACE[18]。RAS系统一直是高血压研究的重点。RAS在血压的急、慢性调节中起着重要作用。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活不仅会导致血压的持续升高，还会导致动脉血管收缩、纤维化和心脏重塑。杨文丽等[19]研究发现，平阳降压方可有效降低自发性高血压肝阳上亢证模型大鼠血压，同时降低其血浆RAAS系统中肾素(Renin)、AngⅡ、醛固酮(ALD)含量，这可能与抑制RAAS活性有关，且降低效果同卡托普利相当。高俊杰等[20]研究中药复方潜阳合剂对主动脉缩窄致高血压模型大鼠血压及心肌组织AngⅡ水平的影响，结果发现，潜阳合剂具有降低模型大鼠收缩压的作用，其机制可能与降低AngⅡ水平有关。

1.5 改善高血压胰岛素抵抗及糖、脂代谢 高血压通常与血脂和糖代谢紊乱有关[21]。这些疾病之间的相互作用可能会继续削弱动脉弹性，增加外周阻力，改变血液流变学，从而导致微循环障碍和心血管疾病的高发生率。因此，干预和治疗糖耐量受损、血脂异常、腹部肥胖和血同型半胱氨酸血症等危险因素在高血压治疗中同样重要[22]。研究表明，糖脂代谢异常与高血压前期病变互为因果，高血压前期病变的防治以及对糖脂代谢异常的纠正在高血压的预防上有重要的临床意义[23]。临床研究还表明，治疗高血压的中药复方，如活血潜阳祛痰方可逆转高血压的危险因素，可有效降低AngⅡ含量，改善其血脂异常及胰岛素抵抗状态[24]。此外，柏艾胶囊在降压的同时，能够针对胰岛素抵抗、糖脂代谢、肥胖等进行多靶点综合治疗，不仅可以提高降压疗效，还能干预高血压的危险因素，进而达到预防或减缓高血压靶器官损害的发生与发展[25]。

2 其他机制

2.1 钙离子 钙离子在高血压的发生发展中起着至关重要的作用。潜在依赖性钙通道激活和钙通道受体调节可能导致细胞外钙内流，释放细胞内钙，导致细胞内游离钙浓度升高。目前，研究发现，中药方剂还具有协同钙通道拮抗剂起降压作用。天麻钩藤饮联合钙离子拮抗剂能提高钙离子拮抗剂对高血压病人的降压疗效，改善高血压症状，降低收缩压和舒张压，同时不增加不良反应的发生[26]。

2.2 血液流变学 中药方剂还可改善高血压病人的血液流变状况，如血流量、血黏度、变形性和凝血功能。由于高血压病人血小板黏附、聚集、释放反应和红细胞变形功能的增强，红细胞变形能力的改善和血小板活化抑制可能有助于高血压病人的治疗。研究表明，丹参粉针剂可改善高血压病人的血压、血小板活化功能及血液流变学指标，特别是全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数和血细胞比容[27]。通心络胶囊治疗高血压脑出血，可有效改善病人神经功能及血液黏度，疗效确切，是治疗高血压脑出血的有效治疗药物[28]。

2.3 炎症 慢性炎症和适应性免疫反应在各种形式的系统性高血压的发病机制中起着重要作用，如高血压伴心血管疾病和高血压肾病。同时，越来越多的证据支持高血压刺激诱导T淋巴细胞活化并浸润到靶器官，在靶器官的重塑过程中最有可能起触发作用，并可能在很大程度上与C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)有关，直接加重血管重塑和慢性肾损伤，从而促进血压升高[29-30]。丹参酮ⅡA磺酸钠是丹参酮中最主要的成分。呼思毓[31]研究发现丹参酮联合血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗高血压肾病，可通过有效降低病人肾功能指标[血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)及尿微量白蛋白(mAlb)]及炎性因子[白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、C-反应蛋白]水平，提高治疗效果。此外，潜阳育阴颗粒调控核因子κB(NF-κB)信号通路，有效抑制下游IL-6及TNF-α等炎性因子上调造成的细胞外基质(ECM)沉积，从而改善肾损害，起到抗氧化或炎症抑制剂的作用[32]。中药和中药复方降压的作用机制详见表1。

表1 中药和中药复方降压的作用机制

3 小结与展望

中草药抗高血压机制的研究在高血压的病因和发病机制方面取得了很大进展。中草药不仅能稳定血压、保护靶器官，还能改善病人临床症状和生活质量，逆转高血压相关危险因素，提高长期生存率，这从一定程度上解决了西药作用靶点单一、不良反应多等问题，特别是中药复方充分发挥多靶点、多途径治疗的特点，在减轻高血压病人的不良反应及改善症状方面发挥着独特的优势。然而，中草药含有许多有效成分，而中药复方中通常又含有两种以上的中草药。从一个复方中识别、提取大量的有效成分，这对医学研究者来说是很困难的。此外，某些活性成分在化学上不稳定，这限制了大规模合成。这些紧迫问题应在今后的研究中加以解决。希望通过对中医药降压作用的深入研究，可以开发出许多具有明确作用机制和疗效的新型降压药物，从而推进高血压的治疗。