张 淼，金 宇，甘洁文，王世博，殷惠军

心血管疾病患病率、死亡率均较高，中医学认为气虚血瘀是心血管疾病的主要病因病机，长期临床实践经验累积已形成具有中医特色的辨证方法和论治体系，对临床有重要的参考价值。中医药治疗的主要手段是方剂，其中包含的配伍规律较复杂。目前，数据挖掘在中医方面的应用和研究主要集中在方剂配伍规律、药物关系、药证结合、发现核心药方等，应用数据挖掘技术对治疗心血管疾病气虚血瘀证方剂进行频数分析、关联规则分析、聚类分析、主成分分析，可提高临床治疗心血管疾病气虚血瘀证水平、开拓组方用药思路、挖掘临床信息并探讨治疗方剂理论等。本研究以冠心病心绞痛、经皮冠状动脉介入(PCI)术后、心律失常、慢性心力衰竭、心肌缺血、肺源性心脏病等临床常见的心血管疾病为研究对象，分析心血管疾病气虚血瘀证的用药规律和临床经验。

1 资料与方法

1.1 数据来源 计算机检索中国知网、维普资讯中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、万方医学数据库，检索词：“冠心病心绞痛”or“PCI术后”or“心律失常”or“慢性心力衰竭”or“心肌缺血”or“肺源性心脏病”and“气虚血瘀”and“中药”or“中草药”or“中医药”。

1.2 数据筛选 根据标题、摘要初筛文献，仔细阅读全文，同时根据纳入和排除标准进行复筛，最终筛选出304篇文献，包括304首中药复方。

1.2.1 纳入标准 纳入2008年1月—2019年12月治疗冠心病心绞痛、心律失常、PCI术后、慢性心力衰竭、心肌缺血、肺源性心脏病6种常见心血管疾病气虚血瘀证的中药复方；中药复方包括明确的药物配伍组成和使用剂量说明，并有研究支持疗效；多篇文献使用相同的中药复方只保留1篇。

1.2.2 排除标准 单味中药研究、中成药研究、非口服方药研究、动物实验、针灸治疗及综述类文献；与中医治疗有关、无明确方药说明的文献；仅有理论论证无临床或实验室结果支持的文献。

1.3 数据清洗 按照《中药别名速查大辞典》[1]对304首中药复方出现的药物别名及俗称予以规范化、统一化处理；参照《中药学》[2]、《中药大辞典》[3]对内容予以规范，以备后期编码，如生黄芪、炙黄芪归为黄芪，广皮归为陈皮等，经规范处理，共收集到153味中药。

1.4 数据录入 建立治疗常见心血管疾病的方剂数据库，将筛选出的304首方剂的药物组成录入，若本方剂含有这味药物记录为“1”，反之，无则记录为“0”。进行关联规则分析时，需将数据格式进行转换，即将“1”“0”分别以“T”“F”代替并保存。

1.5 数据分析 应用频次及高频药物频率分析纳入方剂中所有中药的组成情况，按照从高到低的顺序对出现频数进行排序；应用主成分分析挖掘高频药物的特征值、贡献率和综合得分；采用系统聚类算法[4-5]分析入组方剂的常用药物聚类情况；采用Apriori算法[6]对高频药物药对之间的配伍关系进行关联规则分析。

1.6 数据挖掘软件 应用SPSS Statistics 19.0与Clementine 12.0数据挖掘软件进行分析。

2 结 果

2.1 频次分析结果

2.1.1 药物使用频次、频率分析 通过筛选，共收录治疗心血管疾病气虚血瘀证的304首中药方剂，涉及153味中药，进行频次分析后得到组成中药出现频次共3 051次，其中黄芪频率最高，共使用280次(9.18%)；其次为丹参，共使用250次(8.19%)。其中频次≥20次的30种中药共出现2 588次，占总频数的84.82%。居前20位中药包括黄芪、丹参、川芎、红花、当归、赤芍、炙甘草、党参、桃仁、三七、瓜蒌、人参、郁金、薤白、枳壳、桂枝、葛根、麦门冬、白术、地龙，使用频次最高的药物类别为补气类和活血化瘀类。使用频次≥20次的药物分布见表1。

表1 药物出现频次分布(频次≥20次，n=3 051)

2.1.2 药物分类使用频次、频率分析 药物分类标准参照《中药大辞典》《中药学》，对30味高频中药(频次≥20次)进行分类，其中活血化瘀类居第1位，共出现926次(35.780%)，包括丹参、川芎、红花、桃仁、郁金、元胡、牛膝、水蛭；补气类使用频次位居第2位，共出现674次(26.040%)，包括黄芪、党参、人参、太子参、白术、炙甘草，中药类别频次频率分布见表2。提示心血管疾病气虚血瘀证方剂涉及用药数量、药类较多，中药类别相对比较集中，以活血化瘀类和补气为主。

表2 药物分类频数分布(频次≥20次)

2.2 药物关联规则分析结果

2.2.1 关联规则整体情况 采用Clementine 12.0建模，对高频药物运用Apriori算法进行关联规则分析，设置支持度≥0，置信度≥85%，共得到63条符合条件的药物关联规则。所有结果提升度均>1，无需剔除。黄芪→红花+川芎支持度最高，为82.237%；黄芪→桃仁置信度最高，为98.876%。得到的两味药物组合包括：黄芪→桃仁，黄芪→瓜蒌，黄芪→当归，黄芪→郁金，黄芪→丹参，黄芪→红花，黄芪→赤芍，黄芪→川芎，黄芪→炙甘草，红花→桃仁，黄芪→党参，黄芪→三七，丹参→瓜蒌，丹参→郁金，黄芪→人参，丹参→三七，共16组，详见表3。得到的三味药物组合包括：黄芪→桃仁+丹参，黄芪→当归+丹参，黄芪→桃仁+赤芍，黄芪→瓜蒌+川芎，黄芪→三七+红花，黄芪→桃仁+川芎，黄芪→红花+丹参，黄芪→当归+红花，黄芪→炙甘草+红花，黄芪→红花+川芎，黄芪→桃仁+当归，黄芪→炙甘草+丹参，黄芪→桃仁+红花，黄芪→赤芍+当归，黄芪→赤芍+红花，黄芪→瓜蒌+丹参，黄芪→川芎+丹参，黄芪→当归+川芎，红花→桃仁+当归，黄芪→党参+丹参，黄芪→赤芍+丹参，黄芪→党参+红花，黄芪→炙甘草+川芎，黄芪→赤芍+川芎，红花→桃仁+赤芍，黄芪→炙甘草+赤芍，黄芪→炙甘草+当归，黄芪→三七+川芎，黄芪→三七+丹参，红花→桃仁+丹参，黄芪→人参+川芎，黄芪→人参+丹参，红花→桃仁+黄芪，红花→桃仁+川芎，黄芪→党参+川芎，川芎→桃仁+赤芍，黄芪→党参+当归，川芎→赤芍+当归，丹参→三七+红花，川芎→炙甘草+赤芍，丹参→党参+红花，丹参→瓜蒌+黄芪，丹参→三七+黄芪，丹参→党参+黄芪，丹参→瓜蒌+川芎，丹参→炙甘草+黄芪，丹参→赤芍+黄芪，共47组，详见表3。关联规则分析结果可见，黄芪出现43次，为出现频次最多的药物，而这些药对与药组主要是补气类、活血化瘀类、理气类、清热类、止血类的不同组合。治疗心血管疾病气虚血瘀证方剂关联规则中，黄芪配伍丹参、黄芪配伍当归、红花配伍桃仁为已知的常用药对，黄芪→郁金，黄芪→三七+川芎，丹参→瓜蒌+川芎等是尚未总结的隐性结论，值得进一步讨论。

表3 药物组合关联规则分析

(续表)

2.2.2 药物关联网状图 应用网状图对关联规则结果进行可视化分析，可直观显示数据规律。分析后得到网状图见图1，其中粗线表示强连接(频次>40次)，细线表示中等连接(20次<频次≤40次)，最细颜色最浅线表示弱连接(频次≤20次)。由图可见，黄芪与丹参、太子参、柴胡的相互连接较强。

图1 药物关联网状图

2.3 主成分分析结果 经检验，KMO统计量=0.570，反映各药物之间相关程度较好，可进行主成分分析。Bartlett的球形检验近似χ2=1 349.781(n=435)，单侧P<0.001，认为各个药物不独立，取值有联系。30味高频药物中有12个主成分特征值>1，累积贡献率为62.313%，表明前12个主成分可反映全部30味中药信息，遂以代替，详见表4。碎石图见图2。中药红花(0.538)、当归(0.505)、赤芍(0.508)、枳壳(0.499)、牛膝(0.494)在F1上具有较高的载荷；瓜蒌(0.653)、薤白(0.563)在F2上具有较高的载荷；麦门冬(0.608)、五味子(0.624)、生地(0.497)在F3上具有较高的载荷；党参(0.610)、郁金(0.498)在F4上具有较高的载荷；葛根(0.499)、地龙(0.525)在F5上具有较高的载荷；丹参(0.416)、山楂(0.484)在F6上具有较高的载荷；川芎(0.351)在F7上具有较高的载荷；元胡(0.403)、水蛭(0.500)在F8上具有较高的载荷；葛根(0.329)在F9上具有较高的载荷；黄芪(0.401)在F10上具有较高的载荷；水蛭(0.411)在F11上具有较高的载荷；三七(0.335)在F12上具有较高的载荷，详见表5。提取每个因子中相关系数>0.3的药物，详见表6。根据主成分F1中每个指标对应的系数，得到主成分F1的表达式，F1=0.265×成分01-0.041×成分02+0.346×成分03+0.538×成分04+0.505×成分05+0.508×成分06+0.322×成分07-0.048 ×成分08+……+0.506×成分29-0.022×成分30。以此类推，得到其余F2～F12表达式。将得到的主成分得分进行综合评价，结果显示，红花、当归、赤芍、瓜蒌、郁金、葛根、五味子、生地、党参、丹参、山楂、元胡、水蛭、黄芪是主要成分。载荷见图3。

图3 主成分分析旋转载荷

表4 主成分特征值和贡献率

图2 主成分特征值碎石图

表5 各中药的因子载荷

表6 相关系数>0.3的中药(r值)

2.4 系统聚类分析结果 聚类分析使用数据挖掘软件Clementine 12.0进行建模，应用系统算法进行30味高频药物聚类分析，结果显示，此模型运用系统算法，共30个输入变量，根据文献研究、专业知识，选择适合的“距离”，结果演化得到治疗心血管疾病气虚血瘀证的核心组合7个，详见表7。按得分由高到低对组合进行排序，分别为：红花、桃仁、当归、赤芍；黄芪、丹参、川芎；瓜蒌、薤白、郁金；枳壳、葛根、地龙；白芍、山楂、元胡；茯苓、太子参、水蛭；牛膝、柴胡、生地，聚类结果详见图4。这7个核心组合提示心血管疾病气虚血瘀证治疗主要中药为补气类和活血化瘀类，均体现益气、活血、通络功效，而其他功效比例均≤50%，故归纳治法为益气活血。

表7 药物核心组合分析

图4 复方功效的样本聚类结果

3 讨 论

中医学具有悠长的发展史，治疗心血管疾病方面临床经验丰富，强调辨证论治、整体观念，不良反应少，具有一定的安全性。中药方剂是由多种中药组成，包含成分较多，诸多药物相互配伍，可发挥中药最大价值与疗效[7]。心血管疾病的治疗，中医多使用复方制剂，复方汤剂应用广泛，各种配伍中药的相互作用，在心血管疾病的不同阶段发挥作用，进行多位点、多层次调节，且对机体伤害较小，可长期服用。由于心血管疾病发生因素较复杂[8]，中医学诊断时，无法打破对传统疾病的固有认知，加之临床缺少相关样本与研究，无法充分发挥作用，筛选药物方面存在一定的问题，易导致中成药的开发受到影响。基于上述情况，中医的临床运用需进一步研究与总结。

本研究从已发表的数据库检索治疗心血管疾病气虚血瘀证的304首方剂，采用频次分析、主成分分析、系统聚类、关联规则分析等数据挖掘方法，将数据挖掘技术运用到中医药方剂研究中，从局部到整体(药物属性→单味药→药对或药组→方剂)，从不同角度研究治疗气虚血瘀证方剂的药类分析、方剂内在的组方用药规律，探讨治疗心血管疾病气虚血瘀证方剂功效、主治、药物、药对配伍等，验证部分药对配伍治疗心血管疾病气虚血瘀证方剂的合理性，为发挥中医学特色，提高心血管疾病气虚血瘀证的临床疗效提供可靠的数据依据，进一步总结出治疗该病该证的方剂用药及配伍规律，以期为临床治疗提供参考。

频次分析结果显示，丹参、黄芪为出现频次最多的两味药物，两药合用可发挥补气活血的作用，三味药组合则在丹参、黄芪基础上加用川芎，可增强行气活血、祛瘀开郁止痛之功，药物频次分布显示频次较高的药物分别为活血化瘀类和补气类。再对使用频次较高的中药进行药类分析，结果显示使用频次最高为活血化瘀类，代表药为丹参、川芎、红花、桃仁、郁金、元胡、牛膝、水蛭等。补气类次之，包括黄芪、党参、太子参、人参、白术等，理气类、补血类、清热类使用频次也较高。本研究结果提示，心血管疾病气虚血瘀证治疗以益气活血为主，治疗常配伍理气类，辅以理气、清热、通络药物，同时解表药在心血管疾病气虚血瘀证方剂配伍中的作用不容忽视。治疗常见的心血管疾病气虚血瘀证，现代中医选择黄芪与丹参配伍组合，两药合用可补气活血，相关研究显示，两药配伍可降低血脂、稳定斑块、抑制炎症反应、改善心肌纤维化等[9-10]，仍需大量临床和基础实验进一步证实更多的益气活血药物组合作用。

关联规则分析结果显示，关联度较高的药物组合为黄芪和丹参、川芎、桃仁、红花、当归、人参、赤芍等以两味或三味药进行组合，其中支持度较高的药物组合包括黄芪→赤芍，黄芪→党参，黄芪→瓜蒌，黄芪→桃仁，黄芪→当归，这些药对与药物组合主要是补气类、活血化瘀类、理气类的不同组合。本研究结果显示，治疗心血管疾病气虚血瘀证以黄芪为核心药物，取其补益心气的功效，心气亏虚以治本，并配伍活血、行气、通络散结之品以治标，达到缓其标急之效，从而起到标本兼治，对症以增强疗效。

主成分分析将多个变量浓缩为少数几个无关的综合变量，采用少数的主成分反映原始指标的主要信息，从而增加准确度并降低分析难度，综合主要信息而最少化损失信息[11]。利用主成分分析的意义在于比较分析治疗心血管疾病气虚血瘀证方剂的药物组方规律，通过因子载荷系数[11]筛选治疗心血管疾病气虚血瘀证中发挥功效的主要中药类别及单味中药。本研究结果显示，KMO统计量为0.570，前12个主成分(F1～F12)对应的特征值为9.403～1.009，但由于提取主成分过多，因此彼此差异较大，避免造成任何一个主成分均不能较好地解释原始变量，分析原因在于治疗心血管疾病气虚血瘀证方剂的复杂性。对12个主成分初步提取，从载荷矩阵表中提取相关系数>0.3药物作为公因子，得到公因子F1～F12，分析各个公因子药物组成，可见F1药物组合与血府逐瘀汤近似，F2是瓜蒌薤白桂枝汤加减，F3为生脉饮加减组成，F4～F12均为临床常用的药对、药组或效用药方。分析这些公因子中医用药规律，从药类使用上分析，因子分析结果基本符合治疗心血管疾病气虚血瘀证的常用药类，即以补气类、活血化瘀类为主。因此，作为一种数学计算方法，主成分因子分析[12]具有定量、客观评价的优势，提供了一种研究中医药治疗心血管疾病气虚血瘀证的新方法，为心血管疾病气虚血瘀证方剂的临床应用提供了客观的参考指标。

系统聚类分析挖掘结果显示，得到7个新方组合，新方组合1应用红花、桃仁活血化瘀，当归、赤芍调气补血和血。宋群利等[13]研究应用含有上述组合的益气活血汤治疗气虚血瘀型冠心病慢性心力衰竭，改善心电图疗效、射血分数等方面疗效明显。高放[14]研究在新方组合1基础上加枳壳理气行气，活血之外增加行气之功，加减辨证之后治疗气虚血瘀型冠心病慢性心力衰竭，提示在改善病人心功能方面疗效显着，故临证血瘀较重并兼有气机郁滞可酌情选用。新方组合2中黄芪能补气益卫固表，丹参可活血祛瘀止痛，川芎行气开郁，符合气机郁闭而致的血瘀之证，梁文赵[15]研究应用含上述组合的益气活血汤治疗冠心病心绞痛临床疗效明确且不良反应少。新方组合3方中瓜蒌、薤白宽胸理气、行气解郁、通阳散结，郁金可活血止痛，胡博[16]研究应用含上述组合的益气活血通脉汤治疗冠心病心绞痛，对临床疗效、生活质量的改善疗效显着。新方组合4中枳壳、葛根可理气宽中、解肌行滞，地龙有通络行气平喘之效，适用于气机运行不畅而致经络痹阻兼见咳喘之证。郑海波[17]研究应用含有组合4的益气活血通脉汤治疗不稳定型心绞痛，不仅提高临床疗效，还能有效降低血清炎性因子水平。新方组合5中白芍能养血柔肝敛阴，山楂、元胡可活血化瘀、行气止痛，董轩[18]研究治疗冠心病心绞痛应用含有组合5的益气活血通络汤，不仅可提高临床疗效，还能降低血脂水平。新方组合6中茯苓利水渗湿、健脾和胃，太子参能补益气血，水蛭可破血逐瘀，配伍应用可益气活血利水，适用于气虚血瘀兼水停，张明丽等[19]研究在上述组合基础上加用其他益气活血药治疗气虚血瘀型慢性心力衰竭，病人左室射血分数和运动耐力等指标均得到有效缓解，临床疗效和远期预后明显改善。新方组合7中牛膝活血祛瘀、补肝肾强筋骨，柴胡疏肝解郁，佐以生地养阴生津，张春燕[20]研究应用上述组合基础上加减的益气活血养阴汤治疗心律失常，不仅临床疗效显着，还能改善病人心电图、降低低密度脂蛋白胆固醇等指标。

综上所述，应用数据挖掘系统软件对已发表的心血管疾病气虚血瘀证的有效方剂进行分析，明确以益气活血类中药为主的用药特点，进一步分析组方规律是以益气活血类中药为核心，同时根据临床辨证加以通络、散结、止痛、理气等药物。通过数据挖掘分析可量化心血管疾病气虚血瘀证的常用药物、特殊药物、药组或药对，以具体药物和药物组合形式呈现用药特点、组方规律，结果直观化、标准化、可视化，同时为治疗心血管疾病气虚血瘀证的临床应用提供数据依据。本研究初步探讨和论证新方组合的临证使用疗效和潜在应用价值，对心血管疾病气虚血瘀证的治疗和临床用药有一定指导作用。由于本研究是基于应用计算机软件挖掘文献研究的回顾性分析，纳入文献的研究和规范化水平均较低，且对出现频率较低的信息未分析，这些信息可能包含医家对某方面的独特认识，但出现频率不高。故对出现频率较低的隐性知识、用药规律及具体机制有待进一步挖掘和深入研究。