邓楚珺,孟胜喜,陈慧泽,孟泽宇,王 兵,李文涛,潘卫东,张云云

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种多见于老年人的神经系统退行性疾病,目前发病机制不十分明确,主要的病理特征是神经元纤维缠结及老年斑,其主要的临床表现为智能缓慢减退,是常见的导致老年病人痴呆的疾病[1]。本研究探讨九雀方联合盐酸多奈哌齐片对阿尔茨海默病病人的作用及其机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年9月—2021年9月在上海市第六人民医院就诊的AD病人150例作为研究对象。采用随机数字表法将其随机分为对照组与观察组,每组75例。试验过程中,对照组有1例因耐受性差而退出,观察组有2例因未完成既定的疗程而退出。因此,最终完成该研究病人共147例,其中,对照组74例,观察组73例。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究经上海市第六人民医院伦理委员会审核批准,病人及其家属均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 AD诊断标准 依据2011年美国国家衰老研究所(National Institute on Aging,NIA)和阿尔茨海默病学会(Alzheimer′s Association,AA)发布的诊断标准(简称NIA-AA诊断标准)[2]进行诊断。

1.3 纳入标准 符合AD诊断标准;年龄45～75岁,性别不限;知识水平可以配合完成相关量表,病人及其监护人同意参加本研究并签署知情同意书;近3个月未参加其他治疗方案。

1.4 排除标准 年龄<45岁或>75岁;患有严重心、脑、肾等器质性疾病或者精神障碍、抑郁症等,无法配合检查者;依从性差、耐受性差,不配合治疗者;对本次研究所用药物过敏者。

1.5 治疗方法 基础治疗:两组均根据病人基础病变给予相应的降压、控制血糖、降脂、抗血小板聚积等治疗,同时指导其读书、看报等,进行适当的体育锻炼,改善睡眠,调节情志和饮食等。对照组:除给予基础治疗外,同时给予盐酸多奈哌齐片[商品名:安理申,卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20050978;批号:1705080,规格:每片5 mg]治疗,起始剂量5 mg/d,晚上临睡前口服,4周后可增至最大剂量10 mg/d。观察组:除给予基础治疗以外,同时给予九雀方联合盐酸多奈哌齐片治疗。九雀方组成:中药配方颗粒熟地黄3.75 g,中药配方颗粒川芎2.18 g。九雀方由上海市第六人民医院中药房提供,以上中药配方颗粒混合在一起放在盒中。每次一小盒,每天早晚2次用热水冲调搅拌,使之完全溶解后,将药液放温后服用。盐酸多奈哌齐片用法同对照组。两组疗程均为3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 认知能力、日常生活能力及精神状况 治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智能精神状态检查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、阿尔茨海默病认知功能评定量表(ADAS-cog)、阿尔茨海默病病理行为量表(BEHAVE-AD)、简明精神病评定量表(BPRS)评定病人的认知能力、日常生活能力及精神状况。

1.6.2 脑血管搏动指数(PI)、平均血流速度(MFV) 治疗前后采用以色列RIMED公司Digi-Lite型经颅多普勒血流分析仪检测病人脑血管PI、MFV。所测血管包括:左侧大脑中动脉(LMCA)、左侧颈内动脉(LICA)、左侧大脑前动脉(LACA)、右侧大脑中动脉(RMCA)、右侧颈内动脉(RICA)、右侧大脑前动脉(RACA)、左侧大脑后动脉(LPCA)、左侧椎动脉(LVA)、右侧大脑后动脉(RPCA)、右侧椎动脉(RVA)、基底动脉(BA)。

1.6.3 血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、同型半胱氨酸(Hcy)、可溶性Fas(sFas)、可溶性Fas配体(sFasL)水平 分别于治疗前后采用酶联免疫吸附试验检测病人血清GSH-Px、SOD、GSH-Px、sFas、sFasL、Hcy水平。以上试剂盒均由上海西唐生物科技有限公司提供,操作均按照试剂盒说明书严格进行。

2 结 果

2.1 两组治疗前后认知能力、日常生活能力及精神状况比较 与治疗前比较,治疗后两组MoCA及MMSE评分均升高(P<0.05),ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD及BPRS评分均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,治疗后观察组MoCA及MMSE评分均升高(P<0.05),ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD及BPRS评分均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后认知能力、日常生活能力及精神状况比较(±s) 单位:分

2.2 两组治疗前后脑血管PI、MFV比较 与治疗前比较,治疗后观察组病人LMCA、LICA、LACA、RMCA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差异均有统计学意义(P<0.01)。与对照组比较,治疗后观察组病人LMCA、LICA、LACA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后脑血管PI、MFV比较(±s)

2.3 两组治疗前后血清GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平比较 与治疗前比较,治疗后观察组GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后比较,观察组GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后血清GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平比较(±s)

3 讨 论

九雀方来源于本课题组根据长期临床观察总结而来的治疗AD的经验效方恒清Ⅱ号方[3-10]。九雀方由中药配方颗粒熟地黄3.75 g(等于中药饮片熟地黄15 g的当量)、中药配方颗粒川芎2.18 g(等于中药饮片川芎10 g的当量)组成。熟地黄,甘微温,入肝肾经。《本草纲目》记载熟地黄具有填骨髓、生精血、补五脏、通血脉的作用。《本草从新》记载熟地黄具有滋肾水、封填骨髓、利血脉、补益真阴的作用。川芎,辛温,入肝胆经,具有活血行气、祛风止痛的作用。

GSH-Px可以通过催化谷胱甘肽(GSH)分解为氧化型的谷胱甘肽,把毒性较高的过氧化物转化成无毒性的羟基化合物,从而可以抑制自由基损害组织细胞膜[11]。SOD作为一种重要的抗氧化酶,可以清除体内的自由基,对抗、防止由氧自由基导致的损害[12],其还有抗衰老的作用。AD病人血清SOD水平明显降低,表明AD病人体内存在大量的氧自由基,抗氧化能力下降,氧自由基清除能力下降,氧化应激受损[13-15]。

Hcy可以通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体通道调控神经功能[16]。Hcy水平升高可能会引起兴奋性神经递质(excitatory amino acids,EAA)样表现,并与抑制性神经递质如γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)竞争受体。Hcy水平升高也可以通过增强氧化还原反应从而增加微血管通透性,破坏血脑屏障,增强神经毒性作用、免疫活化、淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白毒性作用等[17]。

Fas/Fas配体(FasL)系统介导的细胞凋亡参与了AD的病理生理过程[18-20]。Fas隶属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)家族,主要表达在激活的B细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞上,FasL主要表达在激活的T细胞上,两者一旦结合可以导致表达Fas的细胞出现凋亡,而细胞过度凋亡则可引起AD。本研究结果显示,与治疗前比较,治疗后两组MoCA、MMSE评分均升高,ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD、BPRS评分均降低(P<0.05)。与对照组比较,观察组治疗后MoCA、MMSE评分均升高,ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD、BPRS评分均降低(P<0.05)。与治疗前比较,治疗后观察组脑血管LMCA、LICA、LACA、RMCA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组脑血管LMCA、LICA、LACA、RMCA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差异均有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较,观察组治疗后GSH-Px、SOD、Hcy、sFas、sFasL水平均降低(P<0.05)。与对照组比较,治疗后观察组GSH-Px、SOD、Hcy、sFas、sFasL均降低(P<0.05)。表明九雀方联合多奈哌齐片既可以改善AD病人的认知功能、日常生活能力及精神状况,也可以改善病人脑血管血流速度,其作用优于单用多奈哌齐片。其机制可能与降低AD病人血清GSH-Px、SOD、Hcy、sFas、sFasL水平有关。