刘 涛,柳 梅,孙 静,康美丽,石丽媛,冯长明,蒋晓威

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(CHD),是目前全球最重要的死亡原因之一,稳定型心绞痛(SAP)是一种常见的冠心病类型,是因劳累引发的心肌缺血病人胸部及附近部位感觉不适,可伴有心功能障碍,但并无心肌坏死[1]。冠状动脉钙化是冠心病的重要表现,研究表明,冠状动脉钙化积分(CACS)可预测冠心病事件的发生风险,与冠状动脉病变的严重程度密切相关,钙化程度越重,动脉粥样硬化越严重、冠状动脉介入治疗难度越大、预后越差[2-3]。目前,冠状动脉钙化的发病机制尚未完全明确,血管钙化为心血管疾病临床治疗的瓶颈。研究表明,冠状动脉钙化与甲状旁腺激素(PTH)升高密切相关,阿法骨化醇可增加小肠和肾小管对钙的重吸收,抑制PTH增生,减少甲状旁腺素的合成与分泌,理论上逆转钙离子转移,减缓甚至逆转钙在动脉内膜血管壁的沉积,从而延缓逆转冠状动脉钙化,且阿法骨化醇无心脏病应用禁忌证[4]。本研究探讨在标准心绞痛药物治疗基础上加用阿法骨化醇对轻中度冠状动脉钙化的稳定型心绞痛病人钙化积分的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年6月—2020年6月于我院门诊就诊的行冠状动脉CT血管成像(CTA)检查的冠状动脉钙化积分11～400分的稳定型心绞痛病人208例作为研究对象,并按入组顺序随机分为对照组(102例)和观察组(106例)。对照组,男62例,女40例;年龄53～75(63.21±6.53)岁;心率55～74(64.23±3.36)次/min;2型糖尿病32例,原发性高血压57例,高脂血症49例,吸烟史19例,未绝经女性3例;CACS 11～100分32例,CACS 101～400分70例。观察组,男64例,女42例;年龄52～73(63.23±6.11)岁;心率52～74(64.72±4.62)次/min;2型糖尿病29例,高血压53例,高脂血症51例,吸烟史22例,未绝经女性1例;CACS 11～100分34例,CACS 101～400分72例。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.5)。本研究经医院伦理委员会审核批准,所有病人及家属均知情并签署知情同意书。

1.2 诊断、纳入与排除标准

1.2.1 稳定型心绞痛诊断标准 症状以胸痛为主,常由体力劳动或情绪激动所诱发,一般持续数分钟至十余分钟,在停止活动之后可以逐渐缓解,含服硝酸甘油也可以加速缓解;既往冠状动脉造影或冠状动脉CTA提示至少有一支冠状动脉动脉狭窄≥50%;3个月内胸痛发作诱因、症状、持续时间等无加重表现[5-6]。

1.2.2 纳入与排除标准 纳入标准:①年龄50～75岁;②符合稳定型心绞痛的诊断标准;③无认知障碍、依从性良好;④临床预期寿命>1年。排除标准:①无法进行CT扫描[伴有严重肝、肾功能损害者,天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3倍正常值,估算肾小球滤过率(eGFR)≤30 mL/min]、对碘造影剂过敏;②既往心肌梗死、心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病史、冠心病家族史者;③各种类型的心律失常病史;④预期寿命<1年。

1.3 治疗方法 对照组给予稳定型心绞痛标准药物治疗:阿司匹林(拜耳公司)100 mg,每日1次;阿托伐他汀(辉瑞制药)20 mg,每日1次。观察组在对照组基础上加用阿法骨化醇片(重庆药友制药)0.5 μg,每日1次。其他高血压、2型糖尿病等慢性病治疗药物维持原方案不变。服药1年后随访。治疗过程中若心绞痛症状控制不佳或发生心血管事件者则住院接受进一步治疗。

1.4 冠状动脉CT检查方法 检查前签署CT扫描知情同意书,专业人员讲解注意事项并进行呼吸训练。为保证检查图像的质量,若检查前病人心率>75次/min,则于扫描前至少30 min给予β受体阻滞剂。使用GE Lightspeed 128层螺旋CT(美国通用电气公司)检测冠状动脉。扫描参数:电流300～500 mA,球管电压120 kV,层厚0.625 mm,旋转速度0.35 s/r,螺距0.516∶1。检查范围:自气管隆突水平至心脏膈面下2 cm。检查结束后将图像传至AW 4.4工作站,评估左回旋支(LCX)、左前降支(LAD)、左主干(LM)、右冠状动脉(RCA)及分支的钙化程度(由两位经验丰富的CT室医师进行评估),将病人不同心动周期的相位窗进行横断面重建,重建LM、LAD、LCX及RCA的图像。

1.5 冠状动脉钙化积分计算方法 采用AW 4.3工作站对扫描图像进行后处理。使用Smartscore分析软件应用Agaston积分法获得量化冠状动脉钙化积分。以钙化面积>1 mm2,斑块CT值>130 Hu为阈值,钙化积分为固定系数(取决于最大像素密度)×钙化面积。每个断层图像单独分析,计分标准:130～199 Hu计1分,200～299 Hu计2分,300～399 Hu计3分,≥400 Hu计4分;所有断层钙化分数之和即为该血管钙化总分。通过量化指标评估冠状动脉钙化程度(0分为无钙化,没有粥样硬化斑块;1～100分为轻度钙化,1～10分为极少的斑块,11～100分为轻度的斑块;101～400分为中度钙化,中度的斑块;>401分为重度钙化,广泛的斑块)[7-9]。

1.6 观察指标 主要终点指标为治疗1年后主要心血管不良事件(MACE),包括心源性死亡、急性心肌梗死、脑卒中、血运重建(冠状动脉内支架植入术、冠状动脉内球囊扩张术、冠状动脉旋磨术、冠状动脉旁路移植术)。次要终点指标为治疗1年后冠状动脉钙化积分(包括LM、LAD、LCX、RCA钙化积分及冠状动脉总钙化积分)平均增长率的变化,冠状动脉钙化积分平均增长率=(入组1年后复查冠状动脉钙化积分-入组时冠状动脉钙化积分)/所属分组入组例数×100%。

2 结 果

2.1 两组MACE发生率比较 随访1年后,观察组MACE总发生率明显低于对照组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组MACE发生率比较 单位:例(%)

2.2 两组各冠状动脉钙化积分及平均增长率比较 随访1年后,复查冠状动脉CTA,观察组冠状动脉钙化总积分,LAD、LCX、RCA钙化积分平均增长率明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);详见表2。

表2 两组各冠状动脉积分及冠状动脉钙化积分平均增长率比较

3 讨 论

近年来,我国冠心病发病率、死亡率逐年上升,而稳定型心绞痛是冠心病病人常见的类型之一,具有慢性迁延、依从性差的特点[10-11]。尽管冠状动脉疾病在急性事件之间是“稳定的”,但潜在的疾病状态却并不稳定,其可能有很长的稳定期,但也可能在任何时候变得不稳定,一般由斑块破裂或侵蚀引起的急性动脉粥样硬化性血栓形成事件所致,这种疾病是慢性的、进行性的[12]。冠心病主要由冠状动脉粥样硬化引起,而冠状动脉钙化程度与冠状动脉粥样硬化密切相关,冠状动脉钙化是冠状动脉粥样硬化敏感且特异的标志[13]。研究表明,冠状动脉钙化和粥样硬化斑块负荷密切相关,冠状动脉钙化用来定量硬化负荷和预测未来心血管事件,其预测价值比一般的危险因素高7倍[14]。目前,各研究及共识、指南中无有效延缓、治疗冠状动脉钙化的药物,仅在冠状动脉介入治疗时可采用冠状动脉内旋磨术缓解冠状动脉钙化病变,但此技术仅适用于重度钙化病人,且对仪器、术者水平、团队协作等要求较高,治疗费较高[15]。

目前,冠状动脉钙化检测方法分为有创和无创两种,冠状动脉造影检查(CAG)、血管内超声成像(IVUS)和光学相干的断层扫描(OCT)为有创检查,电子束CT(EBCT)及CTA为无创检查。近年来,随着CTA技术的不断进步,因其具有扫描速度快、分辨率高等特点,已广泛被应用于临床[16]。按照Agaston积分法对冠状动脉钙化程度进行量化评价,是一种安全方便、经济快捷、重复性好的评估冠状动脉钙化的方法。

本研究通过1年的随访发现,在轻中度冠状动脉钙化的稳定型心绞痛病人标准药物治疗基础上加用阿法骨化醇口服,可延缓病人冠状动脉钙化进程,并降低远期MACE发生率。临床研究显示,冠状动脉钙化与PTH升高密切相关,随着年龄的增长,骨密度(BMD)逐渐下降,血清谷钙素(BGP)水平逐渐下调,PTH逐渐上升,发生钙转移现象,钙从骨骼中大量释放,随体循环沉积在动脉内膜血管壁上,引起内皮细胞损伤,导致血管壁粥样硬化或钙化,进而发展为冠状动脉粥样硬化性心脏病,循环中的钙可沉积在动脉壁内膜中,造成血管粥样硬化、钙化,使血管顺应性下降,而阿法骨化醇可增加小肠和肾小管对钙的重吸收,抑制甲状旁腺增生,减少PTH的合成与分泌,理论上可逆转骨转移,减缓甚至逆转钙在动脉内膜血管壁沉积,从而延缓逆转冠状动脉钙化[17]。本研究结果显示,冠状动脉钙化积分平均增长率最高的为LAD,最低的为LM,且两组LM冠状动脉钙化积分平均增长率比较差异无统计学意义,考虑可能与左主干本身的发病率、冠状动脉血流速度、横截面积、压力有关。另外,关于阿法骨化醇的使用剂量(研究中使用说明书中最小剂量)是否与治疗效果相关有待进一步随访研究。

本研究样本量小、随访时间短,尚需更大样本量及更长时间的随访探讨阿法骨化醇治疗冠状动脉钙化病的临床价值及对预后的影响。