张国贤 彭瑜 张钲

摘要  一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路参与机体多种生理和组织作用，被认为和心血管疾病关联密切。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂因具有良好的药动学、较高的安全性，被不断地研究并应用于临床。现将可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制、药理、临床应用研究进展及药物安全性进行简述，以期为临床用药提供指导。

关键词  心血管病；可溶性鸟苷酸环化酶激动剂；维利西呱；利奥西呱；环磷酸鸟苷；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.017

一氧化氮（nitric oxide，NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路在心血管功能调节中起着重要作用，包括抑制因心肌损伤而引起的炎症反应、细胞肥大和纤维化，促进血管舒张、改善冠状动脉血流，继而改善心室-动脉耦联、血管纤维化和心肌缺血再灌注损伤，从而产生多维保护效应［1-2］。sGC激动剂通过其独特的作用机制和安全稳定的药理学特性引起广大研究人员关注。现就可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展进行简要介绍。

1  sGC激动剂的作用机制及药理

NO-sGC-cGMP通路正常发挥作用至关重要。NO是一种半衰期短的高挥发性分子，由内皮细胞产生，并作为第一信使发挥作用。当NO扩散到底层的平滑肌细胞时会与其靶酶sGC的血红素基团结合。sGC是一种细胞内酶，其存在于血管平滑肌和血小板中，也存在于心肌细胞等其他类型的细胞中。sGC是α1亚基和β1亚基组成的异源二聚体。β1亚基的前体Apo-sGCβ1亚基与热休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）结合，当细胞内翻译后成熟的含Fe2＋血红素插入Apo-sGCβ1亚基后，HSP90脱落，sGCβ1亚基和sGCα1亚基结合形成具有功能性sGC。只有含Fe2＋血红素的功能性sGC二聚体才能对NO作出反应，催化鸟苷酸（GTP）转变为cGMP［3］。cGMP作为细胞内重要的第二信使，最后激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。cGMP与cGMP依赖的PKG、磷酸二酯酶和cGMP介导的离子通道等3种蛋白相互作用，在通路下游介导多种生理和组织保护作用［4-5］ ，具体机制见图1。当体内存在的活性氧化物（reactive oxygen species，ROS）过多时，sGC血红素中的Fe2＋被氧化成Fe3＋，就不再被NO激活，也更容易从sGC中分离出来，最终造成功能障碍［6］。

基金项目  甘肃省心血管病临床医学研究中心课题（No.18JR2FA005）；兰州大学第一医院院内基金（No.ldyyyn2020-49）

作者单位  1.兰州大学第一临床医学院（兰州 730000）；2.兰州大学第一医院 （兰州 730000）

通讯作者  张钲，E-mail：zhangccu@163.com

引用信息  张国贤，彭瑜，张钲.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：302-306.

sGC激动剂的作用机制独特且药理学特性稳定。sGC激动剂通过激动sGC发挥作用，其表现出双重作用模式：1）其与内源性NO产生协同作用，更重要的是可以独立于NO直接刺激天然形成的酶，使cGMP产生增加；2）sGC激动剂能够激活功能障碍的无血红素的sGC，使cGMP产生增加［7］，作用模式见图1。利奥西呱（riociguat）是第一个被食品药品监督管理局（FDA）批准上市的口服sGC激动剂，但是其半衰期短，需每日3次给药，限制了其应用。维利西呱（vericiguat）在利奥西呱的基础上延长了半衰期，优化了药动学，成为了最新的口服sGC激动剂。当维利西呱与食物一起服用时，其绝对生物利用度为93%。维利西呱的蛋白质结合率（主要为血清白蛋白）约为98%，1 h后血药浓度达到顶峰，在服药6 d后达到稳定的血药浓度，在心力衰竭病人中的半衰期为30 h［8］。维利西呱主要通过鸟苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶1A9（UGT1A9）、次要通过鸟苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）进行葡萄糖醛酸化反应代谢，除此之外还通过细胞色素P450途径代谢（＜5%）。在人体药物代谢研究中，健康志愿者服用被放射性元素14C标记的维利西呱后有53.1%由尿液排泄，45.2%由粪便排泄，清除量为1.6 L/h［9］。在健康志愿者的Ⅰ期临床试验中，维利西呱联合阿司匹林、华法林、沙库巴曲缬沙坦等药物时，未观察到其药代动力学变化。但是10 mg维利西呱与西地那非联用时志愿者的平均动脉压降低5.4 mmHg，这可能与磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂（phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i）抑制了cGMP增加有关［10］。因此，禁止口服sGC激动剂与PDE-5i联用［8，11］。

2  临床应用

2.1  sGC激动剂在心力衰竭中的研究及应用

研究表明，sGC激动剂参与心力衰竭发生、发展最相关的病理生理机制是sGC损伤和由此导致的NO生物利用度降低。恢复足够的NO-sGC-cGMP信号被认为是心力衰竭重要的治疗靶点。因此，在心力衰竭治疗中研究者对sGC激动剂的使用进行了不断的探索。SOCRATES-REDUCED试验（NCT01951625）是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，其目的是确定sGC激动剂维利西呱治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）恶化和射血分数降低心力衰竭（HFrEF）病人的最佳剂量和耐受性［12］。该试验共纳入456例HFrEF病人［条件为：纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、射血分数＜45%、需住院或门诊静脉注射利尿剂的病人］，分为维利西呱组和安慰剂组。初步分析中，基线和12周后氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）几何平均数分别为：维利西呱组为2 890 pg/mL和1 932 pg/mL；安慰剂组为3 955 pg/mL和2 988 pg/mL（几何平均数比率为0.885，90%CI 0.73～1.08，P＝0.15）。维利西呱亚组剂量分析表明，剂量越大，NT-proBNP水平下降越明显，存在剂量-反应关系（P＜0.02）。且维利西呱10 mg组的不良事件发生率更低。该试验结果表明虽然病人对维利西呱表现出良好的耐受性，但12周维利西呱治疗不能降低HFrEF病人的NT-proBNP。

SOCRATES-PRESERVED试验研究（NCT01951638）是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，主要目的是评估sGC激动剂维利西呱对CHF伴射血分数保留心力衰竭（HFpEF）病人生活健康状况的影响［13］。该研究共纳入477例HFpEF病人（条件为：NYHA Ⅱ～Ⅳ级、射血分数＞45%），分为维利西呱组和安慰剂组。健康状况采用堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）和欧洲五维健康量表（EQ-5D）评估。治疗12周后，与安慰剂组相比，维利西呱10 mg组的KCCQ得分取得了临床意义的改善（82.0%比59.0%，P＝0.005 2）。12周后维利西呱10 mg组EQ-5D US指数为0.064±0.167，安慰剂组为－0.009±0.195（P＝0.046 1）。该试验结果表明高剂量维利西呱（10 mg）与HFpEF病人的生活质量改善相关［13-14］。

VICTORYIA研究（NCT02861534）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，目的是评估sGC激动剂维利西呱对基础治疗下心力衰竭病人的影响［15］。为使研究人群更具代表性，研究纳入5 050例HFrEF病人（条件为：有心力衰竭症状、NYHA心功能分级Ⅱ～ Ⅳ级、射血分数＜45%、入组前6个月内有利尿剂治疗或心力衰竭住院史），随后1∶1随机分配到维利西呱组（10 mg/d）和安慰剂组，10.8个月的中位随访时间后得到最终的试验结果：心血管死亡（CV）或首次因心力衰竭住院（主要终点）维利西呱组897例（35.5%），安慰剂组972例（38.5%）；心血管疾病死亡、全因死亡和心力衰竭住院人数有降低的趋势，但差异无统计学意义。此外还发现维利西呱组症状性低血压发生率较高（9.1%比7.9%，P＝0.12），晕厥发生率较高（4.0%比3.5%，P＝0.30）［16-17］。

VITALITY-HFpEF研究（NCT03547583）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，其目的是评价口服sGC激动剂维利西呱对HFpEF病人的影响。该试验共纳入789例HFpEF病人（条件为：NYHA心功能分级Ⅱ～ Ⅳ级、射血分数＞45%），随机分为维利西呱10 mg/d、维利西呱15 mg/d或安慰剂3组，治疗24周，主要结局评估KCCQ体能极限评分（physical limitation score，PLS）和6 min步行距离（6-minute walking distance，6MWD）。基线和24周后KCCQ PLS得分为：维利西呱10 mg/d组57.3分和69.0分，维利西呱15 mg/d组60.0分和68.3分，安慰剂组59.0分和67.1分，组间比较差异无统计学意义。基线和24周后6MWD为：维利西呱10 mg/d组292.1 m和318.3 m，维利西呱15 mg/d组295.0 m和311.8 m，安慰剂组295.8 m和311.4 m，组间比较差异无统计学意义。症状性低血压、晕厥的病人比例在各组中分别为：维利西瓜10 mg/d 组4.2%、0.8%，维利西瓜15 mg/d 组6.4%、1.5%，安慰剂组3.4%、0.4%［18］。该研究表明sGC激动剂维利西呱治疗24周未能改善HFpEF病人的体能评分，但不良反应的占比低，维利西呱具有更好的安全性。

心力衰竭的高发病率和高死亡率证明了寻找新的治疗药物的必要性，尤其VICTORYIA试验研究结果证明对有较高住院风险的HFrEF病人加用维利西呱治疗的有效性［1，17，19］。维利西呱已在2021年1月19日被正式批准用于治疗CHF［8］。而且在2022年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心衰学会（HFSA）心力衰竭管理指南中10 mg维利西呱被建议用于治疗C期HFrEF且出现心力衰竭恶化的病人，COR（2b）级，LOE（B-R）级［20］。

2.2  sGC激动剂在肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）中的研究及应用

PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）是以肺血管进行性退化和重塑为特征的疾病，其特征是肺血管阻力增加导致后负荷增加、右心肥厚，最终导致右心衰竭。NO-sGC-cGMP信号通路及其产物被证明能有效降低肺血管阻力。Koress等［11］研究表明，sGC激动剂的安全性、耐受性和疗效都与现有治疗PAH的口服药相似，是一种可单一治疗PAH的药物，同时也可与非静脉前列腺素联合治疗PAH。利奥西呱是第一个获得FDA批准的用于治疗PAH和CTEPH的sGC激动剂。对于CTEPH，虽然外科手术仍是其治疗的金标准，但是对于那些因并发症和其他原因不能行外科手术的CTEPH病人，利奥西呱能以剂量依赖的方式显着改善病人肺血流动力学并增加心排血量［21］。在使用利奥西呱治疗的同时也会降低全身血压，因此已经低血压的PAH或CTEPH病人不建议使用sGC激动剂。

2.3  sGC激动剂在高血压中的研究及应用

细胞内cGMP的增加会显着松弛平滑肌细胞，有利于发挥心血管系统内的自分泌/旁分泌作用，抵消高血压病人的心血管重构过程。sGC激动剂通过其独特作用机制主动增加cGMP，从而舒张血管，降低血压［22］。在动物实验中，对比安慰剂，维利西呱能够改善肾性高血压犬的主动脉波反射参数，降低主动脉压力［23］。有研究表明在动物模型中sGC激动剂能中度降低血压［24］。在心力衰竭合并高血压病人中，sGC激动剂联合血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNi）能主动舒张血管，降低血管压力，可能适用于难治性高血压和心力衰竭合并高血压病人，在未来需要更多的试验测试和证明［25］。

2.4  sGC激动剂在肾功能损伤中的研究及应用

既往研究表明cGMP缺乏与慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病机制有关，sGC激动剂能催化cGMP的形成，被证明减少了肾血管等组织重塑并对肾功能恢复有益［26］。在动物实验中，与未治疗的对照组试验动物相比，急性肾小球肾炎大鼠使用sGC激动剂后可显着降低尿蛋白和收缩压，从而减轻肾功能不全［24］。其原因可能是sGC激动剂提高了系膜细胞的cGMP水平，减少了系膜细胞的增殖和基质的生成。在VICTORIA临床试验中纳入了轻度和中度肾功能不全病人，基线估算的肾小球滤过率（eGFR）水平并未影响病人从维利西呱治疗中的获益（降低HFrEF病人的心血管原因死亡率和心力衰竭再住院率）。这表明相较于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂对肾脏功能的损害，sGC激动剂或许能够更好地治疗心力衰竭合并严重肾功能不全的病人［27］。这种新药有可能为那些使用目前指南推荐的治疗方案无效并因此面临快速进展为终末期肾病的病人提供更好的替代方案。但需要更多的临床试验来证实这些临床前的发现并将其推广到临床。

2.5  sGC激动剂在老年血管纤维性疾病中的研究及应用

衰老伴随着氧化应激增加和晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的积累，是纤维化的主要危险因素。纤维化也是动脉粥样硬化血管重塑的关键特征之一。在动物实验时，机体AGEs增加减少了NO的产生，从而影响了NO-sGC-cGMP信号通路，使cGMP减少，导致大鼠的成纤维细胞增生，这表示NO-sGC-cGMP信号通路与炎症依赖性纤维化之间存在关系。此外，sGC激动剂在实验中还表现出能不同程度地减轻肾小球硬化、肾脏和心脏的间质纤维化、肝脏纤维化和皮肤纤维化［27-29］。这些特性使得sGC激动剂有望成为治疗纤维化疾病的一种选择，尤其是在老年人群中。然而这些都需要未来在更多的人体临床研究中不断探索加以证明。

3  安全性

在一项产前和产后的研究中，大鼠在妊娠至哺乳期间口服维利西呱会导致母体毒性，使幼崽体质量增加减少［8］。根据动物繁殖研究的数据推测，孕妇服用维利西呱可能会对胎儿造成伤害，因此，不建议妊娠妇女使用维利西呱［8］。在心力衰竭病人中，与多种药物联合使用时，维利西呱表现出良好的耐受性和安全性［19］，仅与PDE-5i联用有降低平均动脉压的不良反应［11］。

4  小  结

全球大约有2 600万人受心力衰竭的影响，在经过初步的诊断和治疗后，心力衰竭病人的病情仍有可能出现进行性恶化，导致住院要求和治疗费用的增加，进而使其生活质量大大下降。因此，不断恶化的心力衰竭需要新的治疗策略以及更大限度地优化现有的指导指南［30］。心力衰竭治疗传统方案为“金三角”，即RAAS阻滞剂＋β受体阻滞剂＋利尿剂。随着近年来研究的不断深入，ARNi成为RASS抑制剂中最新且最受欢迎的药物，和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）类药物共同构成心力衰竭治疗的“新四联”。维利西呱作为新型的口服sGC激动剂有着良好的药动学特征，且药物相互作用小、安全性高，对高危重度心力衰竭病人的疗效显着，在未来可能与ARNi＋β受体阻滞剂＋利尿剂＋SGLT-2i形成新的心力衰竭治疗联合方案，给更多的重度心力衰竭病人带来希望。除此之外，sGC激动剂的适应证也在不断的探索中，例如系统性硬化和恶性高血压等疾病，期待未来sGC激动剂能够适用于更多的疾病，为更多的病人带来益处。

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（收稿日期：2022-10-22）

（本文编辑王丽）