王勇花 周靖雅 李欣彤 李鹏
摘要 目的：构建并验证冠心病病人中远期主要不良心血管事件（MACE）的临床预测模型，探讨西北燥证等因素对新疆地区冠心病病人预后的影响。方法：收集2015—2020年在新疆维吾尔自治区中医医院心内科就诊的冠心病病人的临床资料，构建数据库（654例），并随访1年内MACE发生情况，统计分析病人一般资料和西北燥证罹患情况。将所有病人随机分为训练组（457例，70%）和验证组（197例，30%），采用Lasso回归优化筛选出冠心病病人不良预后的潜在影响因素，并运用多因素Logistic回归分析构建预测模型，绘制列线图。在验证组中采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价模型的鉴别能力，Calibration校准曲线评价其准确性及决策曲线（DCA）分析评价其临床实用性。结果：Lasso回归与多因素Logistic回归分析结果显示：吸烟、糖尿病史、心血管疾病家族史以及西北燥证是冠心病病人发生MACE的危险因素。将上述4个变量纳入构建列线图预测模型，训练组和验证组的AUC分别为0.736［95%CI（0.685，0.788）］和0.713［95%CI（0.631，0.794）］，校准曲线提示该模型校准度良好，DCA分析表明阈值概率在0～0.875时，该列线图预测模型预测MACE风险具有较好的临床实用性。结论：本研究构建的该模型对新疆地区冠心病病人1年内MACE发生情况具有良好的预测能力和校准能力，有助于提早甄别易发生MACE的冠心病病人。
关键词 冠心病；主要不良心血管事件；西北燥证；预测模型；危险因素
doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.008
冠心病（coronary heart disease，CHD）是最严重的心血管疾病之一，自2018年起，心血管疾病位列我国居民死因之首，其中冠心病的患病率在2025年也将达到1 895.91/10万［1］，随着人们不良生活习惯的增多，如饮酒、吸烟、饮食油腻、熬夜、缺乏规律运动等，冠心病的发病率和死亡率逐年升高［2］。主要不良心血管事件（MACE）最早于1993年提出，现用于评价心血管疾病的预后，冠心病病人是发生MACE的高危人群。西北燥证（northwest dryness syndrome，NDS）是以新疆为代表的西北地区特有的方域性病证，以感受当地燥邪为主要发病原因，临床表现为口鼻、咽喉、目睛、肌肤干燥、干咳、烦躁等一系列不适症状，严重影响着当地居民的健康和生活质量。而冠心病作为新疆地区的高发病，可能与自然地理、气候等因素影响导致的西北燥证存在着某种内在关联，周铭心、李鹏教授团队经流行病学调查后发现，西北燥证与新疆地区心血管疾病关系密切［3-4］，并进行了进一步研究，指出西北燥证与冠心病、高血压等疾病的发生、病变过程具有明确的相
基金项目 省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题项目（No.SKL-HIDCA-2021-ZY6）
作者单位 1.新疆医科大学第四临床医学院（乌鲁木齐 830000）；2.新疆医科大学附属中医医院（乌鲁木齐 830000）
通讯作者 李鹏，E-mail：tgzymail123@126.com
引用信息 王勇花，周靖雅，李欣彤，等.西北燥证对新疆地区冠心病病人MACE发生率的预测研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1213-1218.
关性［5-7］。但针对新疆地区特殊致病因素西北燥证的影响，冠心病病人的预后研究却报道较少，鉴于此，本研究在冠心病主要危险因素的基础上，将西北燥证加入MACE预测模型中，旨在探讨西北燥证等因素对新疆冠心病病人预后的影响，为其提供个性化预防、治疗方案，减轻病人的疾病和经济负担，改善预后，提高生活质量。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2015—2020年在新疆维吾尔自治区中医医院心内科住院的冠心病病人电子病历资料。冠心病诊断标准参照2018年中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组制定的《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［8］及2016年《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》［9］。西北燥证诊断依据周铭心教授《西北燥证诊治与研究》［2］中提出的标准与方法，即主证症状积分定性与证情指数定量相结合的方法判定是否罹患西北燥证。定性诊断，1）下述主症（即肺卫孔窍皮肤燥证）中，具备3个以上（含3个）即为西北燥证罹患病人：口唇干燥、口舌干燥、咽喉干燥、鼻孔干燥、目睛干燥、皮肤干燥；2）上述症状中具备2个以下并且具备3个以上（含3个）下述症状，亦为西北燥证罹患病人：咽喉疼痛、咽喉不畅、咽如物塞、咽喉痒、皮肤脱屑。定量诊断：主症（即肺卫孔窍皮肤燥证）积分≥10分，同时符合定性诊断中1）或2），并且符合定量诊断标准者。纳入标准：1）符合冠心病诊断标准；2）年龄≥18岁。排除标准：1）病历信息不全病人；2）失访或无法配合完成随访工作的病人；3）合并有恶性肿瘤及严重的血液、免疫、呼吸等系统疾病的病人。本研究属于观察性研究，没有安全性风险，研究者对冠心病病人临床资料予以严格保密，严禁泄露研究数据，并通过了新疆维吾尔自治区中医医院伦理委员会审核。
1.2 资料收集
1）一般情况：包括年龄、性别、静息心率、收缩压、舒张压、体质指数（BMI）、吸烟史（每天≥1支，持续6个月）、既往史（糖尿病病史、高血压病病史、慢性肾病病史）、心血管疾病家族史等；2）西北燥证罹患情况。
1.3 随访
设计统一的随访表，每6个月通过电话随访1次，收集1年内冠心病病人是否发生MACE的信息，结局指标为MACE，结合文献回顾和临床实际情况，确定MACE包括复发心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、心源性休克及死亡。
1.4 数据质量控制
对收集临床资料的研究员进行统一培训，设置1名数据监察员，对数据内容进行核对检查，确保数据的真实性和准确性。
1.5 统计学处理
采用SAS JMP10.0和R 4.3.0软件进行统计学分析，连续型变量使用Kolmogorov-Smimovz正态检验，符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（x±s）描述，采用t检验比较两组间差异；偏态分布的定量资料采用中位数和四分位数［M（P25，P75）］描述，采用秩和检验进行两组间比较。定性资料采用绝对数和构成比（%）描述，采用χ2检验比较两组间差异。数据经过严格的预处理后，将符合条件的病人（654例）按照7∶3的比例随机分为训练组（457例）和验证组（197例）。以训练组的MACE作为结局变量，采用绝对收缩与选择算子方法（Lasso回归）［10］筛选出潜在预测变量，进而利用多因素Logistic回归分析建立列线图（Nomogram）预测模型，并通过验证组数据验证。对于模型的评价，采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）、Calibration 校准曲线和决策曲线（DCA）评价模型的鉴别能力、准确度和临床实用性，研究整体选取检验水准为双侧0.05。
2 结 果
2.1 一般情况
654例冠心病病人中，男402例（61.47%），女252例（38.53%），年龄（62.77±11.45）岁，发生MACE者204例，未发生MACE者450例。发生MACE组与未发生MACE组吸烟史、高血压病史、糖尿病史、慢性肾病史、心血管疾病家族史以及西北燥证罹患情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。
2.2 MACE发生的危险因素
以训练组是否发生MACE为因变量，以性别、吸烟史、高血压病史等为自变量进行赋值（见表2），并将以上9个因素连同其余为连续变量的因素作为自变量，进行Lasso回归分析（见图1），选择10倍交叉验证误差最小λ＋1（λ最小值的1 SE＝0.001）作为模型的最优值，筛选出的预测变量包括吸烟史、糖尿病史、心血管疾病家族史及西北燥证。 将以上预测变量纳入多因素 Logistic回归分析，结果显示，吸烟史、糖尿病史、心血管疾病家族史和西北燥证是冠心病病人发生 MACE的危险因素。详见表3。
2.3 冠心病病人MACE发生率预测模型的构建
将吸烟史、糖尿病史、心血管疾病家族史以及西北燥证纳入列线图预测模型（见图2），相加所有变量的单项分数即可得到对应病人MACE的发生率，总分越高，发生MACE的风险越高。
2.4 冠心病病人MACE发生率列线图预测模型的预测价值
绘制该列线图预测模型的ROC曲线，训练组的AUC为0.736［95%CI（0.685，0.788）］，截断值为0.352，敏感度为73.8%， 特异度为
63.5%；验证组的AUC为0.713［95%CI（0.631，0.794）］，截断值为0.295，敏感度为70.8%，特异度为65.7%，表明该预测模型具有良好的预测区分能力。详见图3。
2.5 冠心病病人MACE发生率列线图预测模型的校准曲线
在训练组和验证组中，该列线图的Calibration校准曲线均显示预测结果与观测结果吻合较好（见图4），Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验显示模型不显着（P＞0.05），同样说明模型与观测结果拟合较好。
2.6 冠心病病人MACE发生率列线图预测模型的DCA分析
绘制该列线图预测模型的DCA，结果表明当病人的阈值概率为0～0.875时，使用列线图预测冠心病病人发生MACE风险的临床适用性较好，可以起到提前预警的作用，提示该模型是一个良好的评估工具。详见图5。
3 讨 论
冠心病加重容易诱发MACE，而此类恶性事件可能会使病人及其家属承担高额的治疗费用和痛苦。因此，构建冠心病病人MACE风险的预测模型，早期预警，可对其进行有针对性的临床干预，符合中医“治未病”对慢性疾病防治的思想，也可显着降低MACE的发生风险。本研究为探求西北燥证等因素对新疆地区冠心病病人MACE发生情况的影响，运用Lasso回归分析筛选潜在预测因子，运用多因素Logistic回归分析建立列线图预测模型，借助现代数学、统计学等方法，实现疾病预测模型的可视化、个体化，可优势互补、衷中参西，为中医学注入源源不断的现代方法学思想和内涵。
本研究结果显示，吸烟史、糖尿病史、心血管疾病家族史和患有西北燥证均是新疆地区冠心病病人发生MACE的危险因素。Juan-Salvadores等［11］经过长达9年的随访，发现吸烟和冠状动脉疾病家族史是心血管疾病显着的危险因素，即使烟草暴露时间有限，患严重冠状动脉疾病的风险依旧增加了近3倍，有吸烟史和冠状动脉疾病家族史人群的MACE发生率明显更高，与本研究结果一致。
既往有研究表明，糖尿病病人动脉粥样硬化的风险是非糖尿病病人的2～4倍，糖尿病病人动脉粥样硬化加速的确切机制可能与多种病理因素诱发氧化应激、炎症和血管功能障碍有关［12-14］。有研究提示，冠心病病人合并2型糖尿病时，其冠状动脉病变会更加严重，发生MACE的风险也会更高［15］，与本研究结果一致。
新疆地处中国西北内陆，距海遥远，四周高山环绕，使得湿润的海洋气流难以到达，加上其年日照时间长，降水量少，干燥气候尤其明显，另外结合当地居民饮食及生活习惯，在此基础上形成的特殊证候西北燥证影响着广大居民的健康状态。西北燥证是新疆地区人群亚健康的主要表现形式，更是新疆地区多发疾病的危险因素。西北燥证是指以新疆为代表的西北地区，以感受燥邪为主要病因，以口鼻、咽喉、肌肤干燥、干咳和烦躁等各种不适症状为主要特征的一组中医证候，是影响新疆地区居民健康的共同病证状态。周铭心、李鹏教授团队通过对新疆地区多发疾病中医病因及证候方面的大量探索，在长期临床观察中发现，西北燥证是新疆地区冠心病的诱发因素和临床伴随症状，并通过对4 730例流行病学调查数据的统计分析，发现西北燥证罹患病人冠心病发病率可达4.46%，是非罹病人的2.55倍［3-6］。MACE属于中医学“胸痹心痛、真心痛、心悸、心衰、厥证、脱证、亡阴、亡阳等”范畴，病因主要有血瘀痰浊、寒邪侵袭、饮食失宜、内伤劳倦、情志不和、亡血失津、年迈体虚等，属本虚标实、虚实夹杂之证。本研究结果表明，西北燥证是冠心病病人发生MACE的危险因素。另有小鼠实验显示，西北燥证能影响机体炎症反应和免疫功能的平衡，燥邪可激活单核/巨噬细胞聚集，释放大量促炎细胞因子，促进机体炎症反应，有研究进一步证实了慢性炎症是发生急性心肌梗死的重要机制，当血管壁有脂质沉积时，损伤的血管内皮会激发促炎细胞因子，导致炎症反应扩大，加重沉积进而形成动脉粥样硬化，促进冠心病的发生或加重，增加MACE风险［16-18］。
本研究的局限性：本研究是单中心、观察性的回顾性分析，可能存在一定程度的选择偏倚和信息偏倚，模型验证也仅采用内部验证，未进行外部验证。病人发生MACE不可避免地可能受到各种复杂因素的干扰，可能存在某些混杂偏倚。因此，希望今后可通过多中心、大样本、前瞻性的研究控制偏倚，使研究结果进一步得到证实与细化分析。
综上所述，吸烟史、糖尿病史、心血管疾病家族史和西北燥证是冠心病病人发生MACE的危险因素，本研究构建的预测模型可以为罹患西北燥证的新疆地区冠心病病人预防MACE提供理论指导，具有一定的临床应用价值，同时结合中医因地制宜思想对改善新疆地区冠心病病人预后具有现实意义。
参考文献：
［1］ 曹新西，徐晨婕，侯亚冰，等.1990—2025年我国高发慢性病的流行趋势及预测［J］.中国慢性病预防与控制，2020，28（1）：14-19.
［2］ VIRANI S S，ALONSO A，BENJAMIN E J，et al.Heart disease and stroke statistics-2020 update：a report from the American Heart Association［J］.Circulation，2020，141（9）：e139-e596.
［3］ 周铭心.西北燥证诊治与研究［M］.北京：人民卫生出版社，2011：96-97.
［4］ 王燕，韩荣，周铭心.西北燥证相关心系疾病虚证罹患情况调查分析［J］.时珍国医国药，2012，23（3）：758-760.
［5］ 李鹏，赵明芬，荆晶，等.新疆高血压病中医症状、证型分析及其与西北燥证的关联研究［J］.中华中医药杂志，2013，28（1）：78-81.
［6］ 王静，赵明芬.西北燥证与新疆不同民族冠状动脉粥样硬化性心脏病中医体质相关性［J］.中华中医药杂志，2019，34（9）：4318-4321.
［7］ 林雪，尚玉红，马丽.环境地理因素与更年期高血压的关系探微——西北燥证背景研究［J］.中华中医药杂志，2008，23（2）：125-127.
［8］ 王斌，李毅，韩雅玲.稳定性冠心病诊断与治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2018，46（9）：680-694.
［9］ 中国医师协会急诊医师分会，中华医学会心血管病学分会，中华医学会检验医学分会.急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南［J］.中华急诊医学杂志，2016，25（4）：397-404.
［10］ KIDD A C，MCGETTRICK M，TSIM S，et al.Survival prediction in mesothelioma using a scalable Lasso regression model：instructions for use and initial performance using clinical predictors［J］.BMJ Open Respiratory Research，2018，5（1）：e000240.
［11］ JUAN-SALVADORES P，JIMNEZ DAZ V A，IGLESIA CARREO C，et al. Coronary artery disease in very young patients：analysis of risk factors and long-term follow-up［J］.Journal of Cardiovascular Development and Disease，2022，9（3）：82.
［12］ FUNK S D，YURDAGUL A Jr，ORR A W.Hyperglycemia and endothelial dysfunction in atherosclerosis：lessons from type 1 diabetes［J］.International Journal of Vascular Medicine，2012，2012：569654.
［13］ KANNEL W B，MCGEE D L.Diabetes and cardiovascular disease.The Framingham study［J］.JAMA，1979，241（19）：2035-2038.
［14］ CHAO M L，LUO S S，ZHANG C，et al.S-nitrosylation-mediated coupling of G-protein alpha-2 with CXCR5 induces Hippo/YAP-dependent diabetes-accelerated atherosclerosis［J］.Nature Communications，2021，12：4452.
［15］ 梁进，叶平.冠心病合并2型糖尿病患者的临床特点研究［J］.湖南师范大学学报，2020，17（3）：159-162.
［16］ 王燕，王晓忠，赵长海，等.西北燥证患者血清白细胞介素17A、白细胞介素10的表达特征［J］.中医杂志，2016，57（12）：1049-1052.
［17］ TABAS I，BORNFELDT K E.Intracellular and intercellular aspects of macrophage immunometabolism in atherosclerosis［J］.Circulation Research，2020，126（9）：1209-1227.
［18］ 夏经钢.冠心病和糖尿病“共病”管理中的干预靶点——代谢性炎症的作用机制探讨［J］.中国循环杂志，2021，36（1）：93-96.
（收稿日期：2023-06-27）
（本文编辑王丽）
