耿雪 张双双 李志慧 覃飞 瞿超艺 冯亦唯 张成岗 赵杰修

1 北京体育大学（北京100084）

2 国家体育总局体育科学研究所（北京100061）

3 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所，全军军事认知与心理卫生研究中心（北京100850）

人体寄居着数万亿的微生物，存在部位包括皮肤、口腔、鼻腔、阴道及肠道等，其中肠道因独特的解剖结构成为微生物栖息的主要部位，形成密集且多样的微生态系统——肠道菌群[1]。据统计，微生物细胞数量是人体细胞总数的1.3倍，基因数量约为人类基因组数量的100倍，经长期进化形成互利共生的稳态系统，且具有人体自身不具备的代谢功能[2，3]。作为人体最庞大、最复杂的微生态系统，肠道菌群本身及其代谢产物对宿主的生理、代谢、营养和免疫等方面起重要作用，越来越多的研究证明，机体的生理代谢异常不仅受自身基因的调控，也与肠道菌群稳态异常有关，例如癌症、心血管疾病、肥胖、糖尿病等[4-8]。但是，肠道菌群的组成和结构存在较大的个体差异，易受宿主地域、年龄、生理代谢、饮食及运动等多种因素的影响[9]。因此，为了解微生物组与人类基因组相互协调维护机体健康的作用机制，各国也陆续开展微生物组学专项研究计划[10]。有研究结果显示肠道菌群与运动系统骨骼[11]、骨骼肌的生长发育[12]等密切相关，具有改善运动疲劳[13]的潜能，有望成为提升运动机能的新突破口。因此，本文就近些年来肠道菌群与运动系统的相关研究进行总结，对其可能作用机制进行综述。

1 肠道菌群与运动系统的相关研究

1.1 肠道菌群与骨骼

1.1.1 肠道菌群对骨骼的影响

骨骼是人体体形的基础，也是骨骼肌的主要附着点和运动系统的重要组成部分。大量研究通过无菌（germ-free，GF）小鼠、抗生素干预、益生菌补充等实验证明肠道菌群对骨代谢有重要影响。Sjogren 等发现GF小鼠骨量高于常规饲养小鼠，提示肠道菌群可能是骨量的主要调节器[11]；Ohlsson等为探索GF小鼠骨量增加的原因，对myd88-/-、nod1-/-及nod2-/-的GF 和常规小鼠骨骼进行评估，结果显示肠道菌群对骨量的调节与核苷酸结合寡聚结构域样受体家族蛋白1、2（NOD1、NOD2）信号传导通路有关[14]。还有研究结果表明肠道菌群对骨骼合成代谢的刺激可能通过胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）介导[15]。此外，在各种动物模型（斑马鱼、啮齿动物、鸡）和人类研究中还发现肠道微生物对骨密度、强度以及骨骼重塑也有显着作用[16]。如Villa 等发现在致肥胖环境中，母体维生素D 水平对雄性后代拟杆菌属有影响，且其结肠拟杆菌属的数量与骨小梁数目呈正相关[17]。还有实验结果显示，免疫缺陷和经抗生素处理所致肠道菌群结构破坏的C57BL/6 和TLR5 KO 小鼠的股骨强度显着低于未处理组；宏基因组分析表明骨密度的下降与肠道菌群合成的维生素K浓度的降低有关[18，19]。

1.1.2 肠道菌群影响骨代谢的可能机制

肠道菌群对骨代谢有明显的调节作用，但其作用机制尚不清楚。由于肠道菌群与免疫系统和内分泌系统之间存在密切联系，故有学者提出肠道菌群可能在影响B 细胞的发育、T 细胞的分化、免疫活性物质的分泌等介导宿主免疫系统功能的同时，通过自身及其代谢产物调节肠道激素的分泌从而达到调节骨代谢的作用[20]。Guss等[18]研究发现Toll样受体5缺陷型小鼠的肠道菌群发生显着性改变，B细胞和T细胞数量大幅度降低，并伴随着骨组织组成材料特性的改变。免疫细胞家族成员-调节性T 细胞（regulatory T cells，Tregs）可分泌细胞因子影响破骨细胞的形成，而广泛存在于人或多种脊椎动物肠道内的分节丝状菌可通过增加Tregs 的细胞数量，发挥抑制骨丢失的作用[21-23]。而肠道菌群的代谢产物已被证明是肠道L细胞受体的激动剂，如丁酸盐可通过与G蛋白偶联受体结合，促进肠道激素胰高血糖素样肽（glucagon-like peptides，GLPs）和多肽YY（peptide-YY，PYY）的分泌，从而影响骨代谢[24]。GLPs 分为胰高血糖素样肽1（glucagon-like pep⁃tide1，GLP-1）和胰高血糖素样肽2（glucagon-like pep⁃tide 2，GLP-2），前者可通过无翅型MMTV 整合位点（Wingless-type MMTV integration site，Wnt）/β-链蛋白、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）等信号通路，促进成骨细胞的分化同时降低破骨细胞的数量、抑制骨吸收，后者可直接通过作用于破骨细胞的GLP-2 受体，抑制骨吸收进而有助于维持机体骨代谢平衡[25，26]。Yadav 等发现持续给野生型小鼠补充益生菌可以明显提高短链脂肪酸（short-chain fat⁃ty acids，SCFA）的含量和GLP-1 水平[27]。Wortley 等还发现PYY基因敲除小鼠表现出骨小梁密度和骨强度的显着下降[28]。当然，肠道菌群还可刺激肠细胞分泌葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependentinsulino⁃tropic polypeptide，GIP），GIP 可通过与成骨、破骨细胞上的受体结合，增强成骨细胞增殖与分化的同时抑制破骨细胞活性，达到双重调控骨代谢的作用[29]。

除影响宿主免疫系统和内分泌系统外，肠道菌群在食物消化、能量回收以及维生素的合成和/或吸收的调节中也发挥重要作用[20]。Whisner等的研究结果表明3 周的低聚半乳糖摄入可使机体双歧杆菌丰度显着上升，同时使钙的吸收提高10%[30]；而可溶性玉米纤维的补充，使受试者拟杆菌门细菌的丰度和钙的吸收率显着高于对照组水平，推测若持续补充1年以上，可增加15.1g 骨钙含量或1.8%全身骨钙含量[31]。Bryk 等也发现摄入含益生元饮食可增加机体钙、磷和镁的吸收，提高骨矿化、骨密度和骨结构从而改善骨骼发育[32]。Nils⁃son 等的研究结果显示补充罗伊氏乳杆菌6475 可缓解受试者胫骨骨密度的丢失而达到预防老年性骨丢失和骨质疏松的作用，此作用可能与维生素D 可通过调节血浆钙浓度及体内磷酸盐平衡，促进骨组织结构矿化有关[33，34]。从现有研究可以发现，健康的肠道菌群可通过参与调节和影响宿主的免疫系统、内分泌系统及消化系统以维持骨形成和骨吸收的动态平衡，且优化肠道菌群结构，在平衡骨代谢、促进骨骼健康方面具有重要的应用价值。

1.2 肠道菌群与骨骼肌

1.2.1 肠道菌群对骨骼肌的影响

骨骼肌作为人体最大的器官，约占体重的40%，是完成运动的直接机能组织[35，36]。相关研究表明肠道菌群与骨骼肌代谢和肌纤维类型有关。Backhed 等研究发现，与正常小鼠相比，GF 小鼠骨骼肌中腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxi⁃somal proliferator-activated receptor coactivator，PGC-1α）的活性均显着上升[37]。肠道微生物产生的酚类代谢产物-异香草酸3-O-硫酸盐，可通过提高葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，glut4）和磷脂酰肌醇3-激酶（phospholipid inoskol3-kinase，PI3K）的表达，上调葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，glut1）、GLUT4和磷脂酰肌醇3-激酶p85α亚单位（PI3K p85α）蛋白的活性，增加蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化水平来影响骨骼肌对葡萄糖的摄取和代谢活动[38]。还有研究结果显示将约克夏瘦猪（Yorkshire pigs ，YP）和荣昌肥猪（Rongchang pigs ，RP）的肠道菌群移植给GF小鼠后，受体小鼠表现出与供体猪类似的瘦或肥胖表型以及肠道菌群结构；且与YP相比，RP及GF小鼠的IIB型肌纤维比例及直径明显降低并伴随着慢肌纤维比例增加，由此可见，肌纤维特性的改变与肠道菌群结构的变化有关，可通过移植肠道菌群复制肌纤维的大小和结构[39]。

Lahiri等在比较GF小鼠与有肠道微生物的无病原体小鼠（specific pathogen free，SPF）的骨骼肌时发现，GF小鼠存在骨骼肌萎缩的现象，而移植肠道菌群后可明显改善GF 小鼠肌肉萎缩程度，并提高骨骼肌质量；补充肠道菌群代谢产物-SCFA 可部分缓解骨骼肌损伤，证明肠道菌群在改善小鼠骨骼肌质量中发挥重要作用，并具有治疗骨骼肌损伤的潜能[40]。人体试验也显示补充13 周益生元可显着改善老年衰弱综合征患者的手握力[41]。Nay 等研究表明，健康条件下，肠道菌群也是宿主最佳骨骼肌功能所需的关键物质[42]。以上研究表明除肌纤维类型和骨骼肌代谢外，肠道菌群还对宿主的骨骼肌质量及功能等产生重要影响。

1.2.2 肠道菌群影响骨骼肌的可能机制

大量研究结果显示肠道菌群与骨骼肌之间存在相互作用，但具体机制并无统一定论。有学者提出可能存在肠肌轴，认为骨骼肌代谢和收缩等功能的失常与肠道菌群的紊乱、易位，继而触发促炎信号，导致机体炎症水平的上升有关[12，43]。目前，虽无研究可直接证明该假设，但有相关结果可予以佐证。如Cani 和Am⁃andine 等研究结果表明骨骼肌质量的提高是由于肠道菌群结构的改善及有益菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）丰度的增加，降低宿主的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及炎症水平所致[44，45]。再者，有研究选择60名65岁以上老人补充菊粉和低聚果糖，结果受试者肌肉力量（握力）和耐力（疲劳）[41]显着提高；而摄入乳酸杆菌特异性菌株（Lactobacillus plantarumTWK10，LP10）可增加腓肠肌Ⅰ型肌纤维的数量，提高肌肉质量，且其效果具有剂量依赖性[13]。以上研究结果表明健康的肠道菌群具有降低宿主炎症水平，改善骨骼肌功能的作用。但有学者在肌萎缩小鼠的肌组织中未观察到炎症水平的变化，提示肠道菌群影响骨骼肌的作用机制可能不仅限于炎症[46]。

有学者提出肠道菌群还可能通过参与机体的营养吸收、能量代谢影响骨骼肌的生长发育[47]。研究发现高脂饮食（high fat diet，HFD）喂养的小鼠粪便菌群中，Pseudomonas panacis的胞外囊泡可阻断骨骼肌的胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，从而影响骨骼肌中的葡萄糖代谢[48]。Han 等也发现补充肠道菌群的代谢产物-丙酸和戊酸可通过G 蛋白偶联受体41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）增加3T3-L1 脂肪细胞和C2C12 肌细胞的基础葡萄糖摄取，从而影响机体的能量代谢[49]。还有学者在比较正常小鼠和GF 小鼠的体脂时，观察到GF 小鼠即使在高脂饮食中也表现出持续的瘦体型，此表型被证实与GF小鼠激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein ki⁃nase，AMPK）-乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxyl⁃ase，ACC）-肉毒碱棕榈酰转移酶（carnitine palmitoyl⁃transferase，CPT）通路，提高骨骼肌和肝脏中AMPK 活性及其下游的乙酰辅酶A羧化酶和肉碱棕榈酰转移酶水平，增强机体脂肪酸氧化能力有关[37]。综上所述，肠道菌群及其代谢产物可能通过影响宿主的能量代谢、免疫系统来维护骨骼肌正常的生长发育、代谢和功能，并提示肠道菌群在治疗肌萎缩类肌病中具有良好的应用前景。

2 肠道菌群与运动机能的相关研究

2.1 肠道菌群对运动能力的影响

肠道菌群不仅是运动健康效应的介导因素之一，还参与运动应激反应及运动疲劳的发生，影响机体的运动能力[50-52]。前人研究结果显示健康的肠道菌群可能是剧烈运动时保持身体健康和稳定发挥运动成绩的重要条件[53]。Sampson 等在无菌的帕金森模型鼠上观察到，其运动功能障碍症状比正常菌群的帕金森模型鼠更轻，但移植帕金森病病人菌群后其运动障碍症状明显加重，表明肠道菌群参与调节帕金森所致的运动障碍[54]。Hsu 等首次证明肠道菌群与运动能力之间存在潜在联系，该研究发现SPF 小鼠和定植脆弱拟杆菌小鼠的耐力游泳时间均比GF小鼠更长，随后Denou 等的研究也得到类似结果[55，56]。国内学者在探究益生元干预对力竭运动所致脂质代谢紊乱的影响时还发现，低聚果糖能有效缓解力竭运动所致肠道菌群结构的紊乱，保护肠道菌群脂质代谢通路，缓解运动性疲劳[57]。除了补充益生元外，还有研究结果显示将从长跑运动员体内分离得到的非典型韦荣球菌接种到小鼠体内后，小鼠的力竭运动时间也可显着延长，证明特异型菌株具有提高运动机能的潜能[58]。由以往研究可知，肠道菌群具有延缓运动疲劳、提高运动能力的潜在应用价值，但现阶段研究成果大多基于动物实验，亟需开展大样本量、随机对照的长期人群研究以明确其干预效果，为肠道菌群的应用提供直接证据。

2.2 肠道菌群影响运动能力的可能机制

肠道菌群可利用人体自身不能完全消化的碳水化合物生成SCFA，包括乙酸、丁酸和丙酸等，这些化合物参与维持机体肠道屏障功能及免疫机能，尤其是丁酸盐，作为结肠细胞首选的能量来源，具有抗炎、抗氧化等作用[59，60]。故有学者提出肠道菌群可以提升运动能力的原因，可能与肠道菌群自身及其代谢产物能增强宿主的免疫功能、改善机体的物质吸收及能量代谢过程、提高抗氧化水平等因素有关[55，58，61]。

2.2.1 免疫功能的增强

肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，主要参与细胞免疫的调节，前人研究已证明蛋白质合成抑制和肌肉功能受损可能与TNF-α水平升高有关[62]。Townsend等将25名男运动员随机分为益生菌组和安慰剂组，开展12周的枯草芽孢杆菌DE111 干预研究，结果表明益生菌组的TNF-α浓度明显低于安慰剂组[61]。还有研究结果显示运动疲劳的产生伴随有γ干扰素（interferon γ，IFN-γ）水平的降低，而连续摄入4 个月的发酵乳杆菌VRI-003 后可显着增加耐力运动员全血的IFN-γ水平[63，64]。从以上研究可以看出，补充益生菌可通过改善机体的炎症水平，调节免疫系统机能，起到增强骨骼肌收缩功能、缓解运动疲劳、提高运动能力的作用。

2.2.2 能量代谢的调节

Nay等采用抗生素处理小鼠后，小鼠运动耐力和趾长伸肌疲劳指数显着降低，而恢复其肠道菌群后肌肉耐力明显提高，该研究发现此耐力的变化与葡萄糖代谢有关，因为小鼠回肠组织的SCFA、G 蛋白偶联受体41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）、钠/葡萄糖协同转运蛋白1 和肌糖原基因表达水平的改变，与肠道菌群处理前后肌肉耐力的变化趋势一致，故此研究表明肠道菌群可能通过影响葡萄糖代谢调节骨骼肌的运动耐力[42]。还有研究报道补充6周的益生菌LP10可显着增加小鼠的前肢握力和游泳力竭运动时间，降低急性运动后血乳酸、氨、肌酸激酶等运动疲劳指标水平，增加腓肠肌Ⅰ型肌纤维的数量，提高葡萄糖利用率[13]。以上研究表明，肠道菌群可通过参与能量代谢的调节、改善骨骼肌质量，达到缓解运动疲劳、提高运动机能的作用。

2.2.3 有益代谢产物的增加

有学者发现肠道菌群在调节机体能量代谢的同时，还会合成大量有益产物，为运动机能的提高提供供能物质[65-67]。Petersen等在利用宏基因组鸟枪法和转录组测序技术比较职业自行车运动员和业余自行车爱好者肠道菌群结构时发现，职业运动员体内的Prevotella及Methanobrevibacter smithii丰度均增加，进而提高了肠道菌群的发酵效率，间接促进ATP、SCFA 等重要物质的合成[65]。Barton 等在比较职业橄榄球运动员和久坐人群粪便菌群的宏基因组学与代谢组学时也发现，运动员表现出在增加氨基酸合成量和促进糖代谢的同时，其肠道菌群的代谢产物丙酸、丁酸等的合成也显着上升[66]。Okamot 等的研究显示，给经抗生素干预的小鼠皮下注射乙酸后，其运动能力随即恢复，提示乙酸可能是耐力运动中的一个重要能量底物，表明肠道菌群可通过生成短链脂肪酸辅助宿主完成耐力运动[67]。并且，肠道菌群中的某些特异菌群可将运动代谢产物-乳酸转化为丙酸，再次参与运动供能，达到延长运动时间的效果[58]。综述以上相关动物与人体实验研究，运动可以提高运动机体的有益代谢产物水平。

2.2.4 抗氧化能力的提高

相关研究显示运动中生成的大量自由基与骨骼肌受损及运动能力的下降有关，长时间、大强度运动产生的过多自由基可使机体产生运动性氧化应激损伤，有损于运动者的健康及运动能力[68]。补充益生菌可有效提高运动员的抗氧化能力，缓解氧化应激损伤[69]。而Hsu等研究发现SPF小鼠的力竭运动时间显着高于GF小鼠的同时，其血清谷胱甘肽过氧化物酶及过氧化氢酶活性也明显高于GF小鼠，表明微生物可能通过提高抗氧化酶水平，清除运动产生的过多自由基，缓解运动疲劳，进而提高运动能力[55]。由此可见，肠道菌群参与了运动改善动物与人体抗氧化能力的相关机理。

3 展望

研究证实肠道菌群是维持机体健康的重要因素，同时与多种慢性疾病的发生发展有关。（1）研究证明肠道菌群与运动系统和运动机能之间有着密切而复杂的关系，推测其可能通过自身及其代谢产物影响宿主的免疫系统、内分泌系统及消化系统发挥调节作用，但其如何影响的作用机制仍有待进一步研究；（2）未来需明确肠道菌群影响及调控骨骼、骨骼肌代谢和功能的主要途径，包括信号传导通路和靶点，并且关注起关键调控作用的物质（如细菌代谢产物）；（3）未来研究可关注筛选出适合中国人群的肠道菌群和提升运动机能的特异菌群，为运动系统的健康发育和运动机能水平提升提供新思路。