安徽省严重药品不良反应/事件报告回顾性分析

葛文超，汪 峰，黄 萍

(安徽省药品不良反应监测中心，安徽合肥 230051)

药品不良反应报告和监测，是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程［1］。我国药品不良反应监测工作开始于1988年，自2004年我国建立了药品不良反应在线报告系统后，各级监测机构，药品使用单位，药品生产和经营企业以及个人均可通过报告系统在线提交个例药品不良反应/事件(ADR/ADE)报告表，这是我国目前不良反应监测资料最主要的收集形式［2］。为全面了解安徽省严重不良反应/事件报告的监测情况，现对2004—2013年10年来安徽省上报的9 113份有效的严重不良反应/事件报告进行回顾性分析，总结严重不良反应/事件发生的特点和规律，为临床合理用药和今后的监测工作发展提供参考。

1 资料与方法

利用Excel软件，对安徽省2004年1月1日—2013年12月31日上报到国家药品不良反应监测系统数据库中的9 113份有效的严重ADR/ADE报告进行回顾性统计分析。

2 结果

2.1 报告整体情况

2.1.1 报告数量及比例 2004—2013年，年度严重报告数量最多的是2013年，达1 515份;年度增幅最大的是2005年，达177.5%;严重报告比例最高的是2004年，占6.3%;详见表1。

表1 严重报告数量及构成比

2.1.2 报告来源 历年严重报告的主要来源是医疗机构，以三级医院和二级以下医院为主，报告人职业大部分是医生、药师和护士，年度严重报告涉及基层单位数最多的是2008年，达670个，详见表2。

表2 报告单位数及构成比

2.1.3 不良反应过程描述 不良反应过程描述包含大量患者原患疾病、用药情况、不良反应发生情况、救治情况及结果等信息，为后期的关联性评价提供重要依据，是ADR/ADE报告表的重要内容，也是衡量报告质量的关键项目。通过统计10年来每份严重报告的不良反应过程描述字数，字数最多的是2013年，每份达178字;字数最少的是2011年，每份达96字。

2.2 人口学分布特征

2.2.1 患者性别分布 在安徽省2004—2013年的严重报告的中，前9年的男性患者比例均高于女性患者，最高为2006年，达61.7%;2013年女性患者比例超过了男性患者，达 51.1%。

2.2.2 患者年龄分布 在安徽省2004—2013年的严重报告中，前7年的患者年龄分布最大比例人群集中在15～44岁，最高为2006年，达47.6%;2011—2013年，45岁以上患者所占比例明显上升，患者年龄分布最大比例人群集中在45～64岁，最高为2013年，达37.9%，详见表3。

表3 患者年龄分布/%

2.3 涉及药品

2.3.1 涉及药品整体情况 在安徽省2004—2013年9113份严重报告中，涉及药品数量最多的为注射用青霉素钠;严重报告数排名前20位的药品按性质分类，化学药占85%，中药占12.7%，生物制品占2.3%;按药理作用分类，抗感染药比例最高，占44.6%，抗肿瘤药其次，占9.9%;按剂型分类，注射剂型占75.2%，详见表4。

表4 严重报告数排名前20位的药品情况

2.3.2 涉及药品种类分布情况 按药品性质统计，每年严重报告数占最大比例的均为化学药，其中占比最高的年份为2004年，占89.1%;最低的年份为2011年，占83.5%。

2.3.3 涉及药品剂型分布情况 按药品剂型统计，每年严重报告数占最大比例的均为注射剂。其中占比最高的年份为2013年，占82.2%;最低的年份为2004年，占58.9%。

2.3.4 涉及药理作用分布 按药品药理作用统计，每年严重报告数占最大比例的均为抗感染药，其中比例的最高年份为2008年，占 54.4%;比例最低年份为 2011年，占38.5% 。

2.4 累及系统损害及主要不良反应表现 在安徽省2004—2013年的严重报告的中，患者不良反应表现例次每年排名进入前10位的累计25种，其中过敏性休克和皮疹出现年度频次最高，均为10次;呕吐、呼吸困难均为9次;肝功能异常8次;骨髓抑制7次;过敏样反应6次;瘙痒5次;10年中累及系统损害出现频次最高的是全身性损害，达23次。详见表5。

表5 历年严重不良反应表现前10位累及系统损害情况

2.5 不良反应转归 按不良反应结果统计，大部分发生严重不良反应的患者经救治均好转或治愈，其中比例最高的年份为2011年，占98.4%;比例最低的年份为2004年，占85.2%。

3 分析与讨论

3.1 历年严重报告总体情况变化趋势 2004—2013年，安徽省严重报告数量总体上呈增长趋势，其中经历了2个快速增长的阶段，一是2005—2008年，在监测工作开展的初期，随着ADR报告总数的大幅上升，严重报告数量快速增长，2008年达到峰值;二是2011—2012年，由于“国家药品安全十二五规划”的实施，以及新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》颁布，有效促进了省市县三级监测体系的建立和完善。2011年5月安徽省药物不良反应监测中心正式独立后，带动全省各级监测机构相继成立，各监测单位均有专(兼)职人员负责具体工作，监测队伍不断壮大。2012年1月国家新版药品不良反应在线报告系统正式运行，全省网上注册基层上报单位达8 000多家，随着监测覆盖面的扩大、报告单位的增多、报告人职业的多元化，严重报告数量再次出现连续3年增长，并且增幅超过了报告总数增幅，2013年严重报告数量达到历年最高值。

在严重报告数量增长的同时，数据信息的可利用价值也在显着提高，报告填写的内容更加准确、完整、规范，不良反应过程描述字数从每份96个字增加到每份178个字，严重报告的质量明显提升，随着全省监测工作的层层推进和每年宣传培训工作的持续开展，基层单位的上报意识和业务水平得到了整体提升。尽管近年来安徽省严重报告在数量和质量方面都有一定程度的提升，但纵观历年报告情况，严重报告比例始终较低。2013年全国严重报告比例为4.3%［3］，安徽省仅为1.7%，相比仍有较大差距。从报告来源看，虽然安徽省在国家监测系统中注册的报告单位已达8 000多家，但实际上报严重报告的单位较少，以2013年为例，仅381家，不到注册单位的5%，其中97.3%的报告来自医疗机构，药品经营企业、生产企业严重报告极少。在今后的监测工作中，应着力提高基层单位的上报意识和积极性，重点提升严重报告比例，随着监测工作的发展，预计未来安徽省严重报告数量将平缓增长，逐渐趋于稳定。

3.2 患者性别与年龄分布 从患者性别看，男女患者比例无明显差异，2004—2012年男性患者比例略高于女性患者，2010—2013年女性患者比例呈缓慢上升趋势，并于2013年超过男性患者。

从患者年龄看，2004—2010年，15～44岁青年人比例最高;2011—2013年，45～64岁中年人比例上升至最高，同时65岁及其以上老年人比例也有小幅上升。由于该年龄段人群身体机能衰退，人体抵抗力下降，易发多种疾病，并用多种药物的可能性较大，且对药物的代谢和排泄机能降低，发生严重不良反应的风险也因此加大［4］。随着中国社会老龄化的加剧，老年人用药安全性问题将越发凸显，应关注该类人群的不良反应发生特点，加强重点监测。

3.3 涉及药品的种类 2004—2013年，在安徽省历年的严重报告中，化学药比例始终在80%以上。自2010年以来，中药的比例出现小幅上升，相比化学药品，中药的说明书中安全性提示信息较少，其自身的药理作用或所含毒性成分，方药症候不符、长期或超剂量用药、不适当的中药或中西药联合应用等是中药发生不良反应的主要原因［5］。

按药品的药理作用分类统计，所占比例最高是抗感染药。在严重报告数量排名前20位的药品中，有19个是注射剂、12个是抗感染药;其中排名前7位的均为注射剂，4个是青霉素及头孢菌素类抗生素，3个是中药注射剂。分析产生这种现象的原因，一是抗感染药品种众多，是我国最常使用的药品，尤其是青霉素及头孢菌素类抗生素，在临床上使用范围较广、频率较高，暴露面较大，因此监测到的不良反应较多;二是抗感染药中由于抗原和抗体相互作用而导致的过敏反应较为常见，如青霉素中残留的青霉烯酸、青霉噻唑酸及其聚合物是引起过敏性休克的主要物质，而头孢类药物化学结构中的β－内酰胺母核在pH 6～7时最稳定，进入体内后易降解而在体内成为过敏原;三是注射剂大多经静脉给药，直接进入血液，发生药品不良反应的几率远高于其他给药方式，中药注射剂相比化学药注射剂成分复杂、质控标准低、质量稳定性和均一性差、基础研究薄弱，导致不良反应的风险更高［6－13］。

因此需要加大对注射剂和抗感染药的管理，遵循能口服不注射的原则，纠正错误的用药习惯，严格按照药品说明书用药，避免无指征用药，尽可能降低用药风险。

3.4 累及系统损害及不良反应临床表现 在安徽省10年的严重不良反应报告中，年度出现频次最高的严重不良反应表现是过敏性休克和皮疹，在历年患者不良反应表现例次数进入前10位的25种不良反应表现中，涉及全身性损害、皮肤及其附件损害、胃肠系统损害等系统损害，其中全身性损害发生频次最高。临床上应注意加强用药监测，及时发现患者发生的异常反应，除了过敏性休克和皮疹这样易发现的症状外，也应留意肝功能异常、骨髓抑制等需要辅助检查的症状，做到早发现、早治疗，避免不良反应损害加重。

3.5 严重不良反应转归结果 在安徽省2004—2013年的严重不良反应报告中，大部分患者经过停药和救治均好转或治愈，其中死亡和有后遗症比例呈下降趋势，从2004年的14.8%下降至2012、2013年的0.4%和0.8%。从一定程度上反映出通过全省药品不良反应监测工作的推动和发展，临床上对严重药品不良反应的关注度明显提高，但仍有少数病例中存在由于认知不足或救治方法不当，导致患者严重伤害甚至死亡。应进一步规范临床上对不良反应的处置流程，培训基层医疗机构的医务人员辨识常见的药品不良反应表现，掌握过敏性休克等严重不良反应的抢救方法，在不良反应发生后，尽可能降低对患者机体造成的伤害，挽救患者生命。

4 结语

严重不良反应往往发生突然、不可预知，对患者机体造成的损害较大，甚至威胁生命，是监测工作中需要关注的重点。从安徽省10年来严重病例报告监测的情况看，涉及品种主要集中在抗感染药和注射剂，其中青霉素及头孢菌素类抗生素、抗肿瘤药、中药注射剂出现的严重不良反应较多;患者年龄近年来呈现上升的趋势，主要为45岁以上中老年患者;在不良反应临床表现中，除皮疹、过敏性休克外，还包括肝功能异常、骨髓抑制等潜在的损害。在临床上应加强对抗生素和中药注射剂的监管，注意抗肿瘤药的特殊作用机制，密切监测相关不良反应发生情况;针对中老年患者，需要加强用药指导和用药监护，遵循个体化用药原则，特别注意药物的剂量、剂型、给药途径和药物间的相互作用［14］;应严格按照药品说明书使用，避免超适应症用药、配伍禁忌用药，加强对中小型医疗机构医务人员临床用药监护知识和药品不良反应急救技能的培训，充分发挥临床药师的技术力量，树立合理用药的意识和观念，切实保障公众用药安全。

［1］中华人民共和国卫生部.药品不良反应报告和监测管理办法［S］.中华人民共和国卫生部令第81号，2011－05－04.

［2］王 丹，程 刚.药品不良反应监测数据年度趋势分析［J］.药物流行病学杂志，2013，22(5):238－241.

［3］国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测年度报告(2013年)［EB/OL］.［2014－05－14］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/99794.html.

［4］贡 庆，洪 兰，薛青松，等.对5366例药品不良反应数据的分析［J］.中国药事，2011，25(5):456－459.

［5］国家中医药管理局.中成药临床应用指导原则［S］，2010－06－11.

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