益生菌预处理联合四联疗法对根除幽门螺杆菌的效果观察

曹少红，李敏

(安徽医科大学附属安庆医院消化内科，安徽 安庆 246003)

由胃炎、胃黏膜萎缩、肠化生、不典型增生到肠型胃癌是目前公认的发展模式，该发展模式的机制尚不明确，可能与幽门螺杆菌(HP)感染有关[1]。有证据表明[2-3]HP阳性患者发生胃癌的风险是HP阴性患者的3～6倍，HP阳性患者发生肠化生及萎缩的概率是普通人群的4.5～9倍，胃黏膜肠化生患者发生胃癌的概率是普通人群的6倍。国内外共识[4-5]均将胃黏膜萎缩和(或)肠化生列为HP根除适应证。目前国内HP处于感染率高、耐药率高、不良反应大及根除率低的状态，探索HP根除新方法迫在眉睫。近些年微生态制剂为根除HP带来了福音，一些益生菌菌株对HP能表现出抑制活性、降低HP负荷、减少抗生素相关不良反应及提高根除率，益生菌能否产生影响取决于菌株、剂量及其使用时机。Sheu等[6]首次临床实验证实益生菌预处理能降低HP负荷量及提高其根除率。笔者就益生菌预处理联合四联疗法对根除HP的影响及其能否减少抗生素的使用疗程作一探讨，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年12月1日至2017年7月1日安徽医科大学附属安庆医院门诊及住院患者127例，入选标准：(1)初次经14C-尿素呼气试验(14C-UBT)诊断为HP阳性者；(2)经胃镜和(或)病理证实胃黏膜萎缩和(或)肠化生；(3)入组前对研究方案知情并同意配合治疗和随访者。排除标准：(1)严重的心、脑、肺、肝、肾功能不全，自身免疫情况低下者；(2)对研究过程中所服用药物有过敏史者；(3)既往有HP根除史；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)治疗前4周内使用过抗生素或铋剂者，治疗前2周内用过质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂者。经伦理委员会审查并同意。

1.2 方法

1.2.1治疗药物 艾司奥美拉唑镁肠溶片(每粒20 mg，阿斯利康制药有限公司，批号：161125)，枸橼酸铋钾胶囊(每粒110 mg，丽珠集团丽珠制药厂，批号：161014)，克拉霉素缓释片(每粒0.5 g，海南普利制药有限公司，批号：161003)，呋喃唑酮片(每粒0.1 g，山西云鹏制药有限公司，批号：161019)，双歧杆菌三联活菌胶囊(每粒210 mg，上海信谊药业有限公司，，批号：161112，主要成分为双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌)，尿素[14C]胶囊(上海欣科医药有限公司)。

1.2.2服药方法 采用随机数字表法将患者分为A、B、C三组，A组42例予以标准四联疗法：艾司奥美拉唑镁肠溶片(每次20 mg，饭前口服，每天2次)，枸橼酸铋钾胶囊(每次220 mg，饭前口服，每天2次)，克拉霉素缓释片(每次0.5 g，饭后口服，每天2次)，呋喃唑酮片(每次0.1 g，饭后口服，每天2次)，疗程2周；B组43例先予以双歧杆菌三联活菌胶囊(每次420 mg，饭前口服，每天2次)预处理2周，后予以标准四联疗法治疗2周；C组42例先予以双歧杆菌三联活菌胶囊(每次420 mg，饭前口服，每天2次)预处理2周，后予以标准四联疗法1周。

1.2.3疗效评价 疗程结束4周后复查14C-UBT，若检测值<150 dpm，则HP阴性，可判定根除成功，反之，则根除失败。密切随访各组患者不良反应事件发生情况。

1.3 统计学方法

应用SPSS 16.0统计软件进行资料分析。观测资料中的计量数据，多组间整体分析为单因素方差分析，两两比较为LSD-t检验。计数资料则行整体+分割χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者基本资料比较

三组年龄、性别及14C初始值比较，均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 各组基本资料比较

2.2 各组HP根除率比较

B组与A组比较(χ2=1.321，P=0.250)，A组与C组比较(χ2=0.730，P=0.393)，均差异无统计学意义；B组根除率明显高于C组，差异有统计学意义(χ2=5.308，P=0.021)，见表2。

表2 各组HP根除率比较

2.3 各组药物不良反应的发生率比较

B、C组不良反应事件发生率明显低于A组(χ2=6.224，P=0.013，χ2=9.820，P=0.002)，C组与A组不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.155，P=0.694)。见表3。

3 讨论

近些年报道，我国HP对抗生素耐药呈上升趋势，第5次感染共识指出：国内HP原发耐药率克拉霉素占20%～50%，甲硝唑占40%～70%，左氧氟沙星占20%～50%，阿莫西林占0～5%，四环素占0～5%，呋喃唑酮占0～1%，随着克拉霉素三联疗法根除率下降，以及非铋剂四联疗法未获得高根除率，目前国内推荐铋剂四联作为主要的经验性根除方案，且推荐疗程为10～14 d。抗生素耐药及抗生素相关不良反应，使得HP根除面临挑战，胃肠道微生态的兴起为其指引了方向。

表3 各组药物不良反应的发生率

1989年Bhatia等[7]首次证明益生菌能抑制体外HP。之后Michetti等[8]第一次提出单用益生菌能降低人体内HP的负荷却不能完全根除HP的观点。Johnson-Henry等[9]的小鼠实验揭示益生菌预处理能将HP负荷量由100%下降到50%，并能减轻其胃腔内炎症。 Dajani等[10]实验提示益生菌预处理较同步治疗更能提高HP根除率及降低不良反应。国内彭昕等[11]实验研究显示益生菌预处理较后处理根除率高。以上实验提示益生菌预处理对根除HP可能更有积极作用。在该实验中，虽然B组根除率在数值上高于A组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

1998年有报道[12]外源性益生菌的摄入能减少抗生素相关性副作用，其功能变化可能与减少肠道刺激和维持细菌多样性有关。近年来，Bumjo等[13]利用16S rRNA基因的高通量测序方法进行的一项随机临床试验研究表明，益生菌减少肠道菌群组成的不平衡并限制了HP根除过程中耐药菌的生长，McFarland等[14-15]单株益生菌及多株益生菌混合物的荟萃分析，益生菌能减少抗生素相关不良反应，该实验中A组与B组，A组与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，证明益生菌联合四联疗法能减少不良反应事件的发生。

该实验中，益生菌预处理联合四联疗法虽能降低不良反应，但在根除率上差异无统计学意义，可能因为样本量偏小，其能否在临床推广需临床进一步验证。目前，国内外对益生菌的使用时机尚无统一定论，有学者认为[16]益生菌后处理可能比预处理临床效果更显着，该实验仅对预处理展开了实验，未来仍需更大规模的临床实验探索其最适当的用药时机。另外，本实验(B、C组)在益生菌使用基础上对抗生素的使用疗程亦进行了比较，虽差异无统计学意义，但就减少抗生素大量使用以降低抗生素耐药从而提高HP根除率的远期愿景，值得临床更多实验方案加以探索。

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