张小玲
(西安高新医院新生儿科，陕西 西安 710075)
动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是早产儿生后早期最重要的并发症之一[1]。动脉导管是存在于主动脉和肺动脉间的重要血流通道，为胎儿期血液循环的重要组成部分[2]。如果在出生后动脉导管未及时闭合，导致导管内血流从左向右分流，从而导致一系列并发症[1，3]。因对患有PDA的早产儿进行有效的治疗是十分重要的。布洛芬为前列腺素合成酶抑制剂，能通过降低血液中血前列腺素水平，促使动脉导管闭合，但属于说明书以外的用法，其疗效及安全性尚存争议[4-5]。本研究的目的是评价预防性口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的疗效与安全性。
1 资料与方法
1.1一般资料选取西安高新医院新生儿科2013年3月至2015年3月收治的胎龄小于30周的153例PDA早产儿作为研究对象，采用随机数字表法分为预防性治疗组76例和常规治疗组77例。纳入标准：胎龄低于30周，出生后24 h内入院者，家长同意并签字，并经医院医学伦理委员会批准。排除标准：合并室间隔缺损等其它先天性心脏病，合并有其它严重畸形，肺动脉高压，血小板<50×109L-1，有症状性出血者，及导管依赖性先天性心脏病，两组早产儿在性别、胎龄、出生体质量、血常规、肾功能、Apgar评分等一般情况方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示两组具有可比性。
1.2方法预防性治疗组于出生后24 h内口服布洛芬混悬液(美林，40 g·L-1，上海强生制药有限公司，生产批号090305047)，首剂10 mg·kg-1，每间隔24 h后口服第二、三剂5 mg·kg-1布洛芬。常规治疗组于出生后第3天行超声检查，对超声证实存在PDA的患儿给予相同剂量的布洛芬口服。出生后24 h内、第3天、第7天分别行心脏超声检查，并抽外周血检测肾功、血常规，监测有无不良反应等。
1.3观察指标选取两组早产儿出生后第3天及第7天动脉导管的关闭率、尿素氮、肌酐等指标以及少尿、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、重度脑室内出血等并发症的发生率作为主要观察指标。
2 结果
2.1两组早产儿出生后第3天PDA关闭率及尿素氮和肌酐水平的比较预防性治疗组在出生后第3天动脉导管关闭率均高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；预防性治疗组在出生后第3天的尿素氮及肌酐水平与常规治疗组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2两组患儿出生后第7天PDA关闭率及尿素氮和肌酐水平比较预防性治疗组在出生后第7天动脉导管关闭率均高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；预防性治疗组在出生后第7天的尿素氮及肌酐水平与常规治疗组相比，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。
表1 两组早产儿出生后第3天PDA关闭率及尿素氮和肌酐水平的比较
表2 两组早产儿第7天PDA关闭率及尿素氮和肌酐水平的比较
2.3两组早产儿不良反应发生情况的比较在近期并发症，如肾功损害、少尿、NEC、重度脑室内出血发生率方面两组相比差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。
表3 两组早产儿不良反应发生情况的比较/例(%)
3 讨论
PDA是早产儿常见先心病，因其动脉导管壁发育不成熟，出生后不能很好的建立呼吸，低氧和前列腺素E分泌不足是其外在因素[6]，其中，前列腺素是导致PDA形成的关键性因素[7]。PDA可并发多种危及新生儿生命的疾病，所以应早期用药能有效降低各种并发症的发生。胎龄小于30周的早产儿如果出生后5 h动脉导管直径大于1.6 mm，那么很有可能发生症状性PDA[8-10]，症状性PDA可能的并发症有：脑室周围白质软化、颅内出血、早产儿视网膜病、NEC、支气管肺发育不良[11]。这些并发症均会影响早产儿的结局，而小早产儿早期容易发生呼吸窘迫综合征，因为PDA的存在影响治疗效果，尤其在肺表面活性物质治疗，呼吸情况好转后，肺动脉压力下降而出现大量的左向右分流，导致心力衰竭及呼吸情况再次恶化，甚至不能脱离呼吸机，而影响远期预后，常规治疗组在3 d后完善心脏超声，明确有PDA者才开始治疗，但部分患儿因缺氧和酸中毒的因素而使治疗效果差，甚至需要第二剂，甚至第三剂仍不能关闭时而需要手术治疗，增加治疗难度，增加经济负担，而且早期治疗可减少体循环低灌注后的不良后果和肺水肿，因此早期预防性治疗更具有现实意义，预防性治疗组在出生后第3天动脉导管关闭率均高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果证实了布洛芬治疗PDA具有较好的疗效，能够提高动脉导管的闭合率。考虑和布洛芬的早期使用有关，因为动脉导管血管平滑肌在出生后12～24 h后可收缩，动脉导管的开放在早期对前列腺素的依赖性更强，具有较强的敏感性，布洛芬的早期使用抑制前列腺素的生成，从而能够很好的减少动脉导管的开放，使其关闭率增加。而且随着出生后肝脏细胞色素酶P450的成熟，肝脏对药物的清除作用增强，药物半衰期锐减，所以早期用药药效持续时间久，代谢慢，效果好，与以往研究报道相一致[12]。
布洛芬与吲哚美辛均为非甾体抗炎药，为环氧化酶抑制剂，可抑制花生四烯酸代谢成前列腺素，从而抑制前列腺素的扩血管作用，布洛芬胃肠道不良反应较轻，耐受性好。吲哚美辛能够导致脑、肾、肠等重要脏器血流灌注的减少，其应用的安全性尚存争议。我们研究发现，预防性治疗组在出生后第3天及出生后第7天的尿素氮及肌酐水平与常规治疗组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，说明布洛芬治疗PDA不会增加新生儿肾功能的损害，安全性较高。在近期并发症方面，我们发现两组在少尿、NEC、重度脑室内出血发生率方面两组相比差异无统计学意义(P>0.05)，表明预防性口服布洛芬并不会增加严重的近期并发症的发生，这与国内外很多学者的研究相符[12-15]。再者预防组出现不良反应和早产儿本身脏器发育不成熟及早期严重并发症有关，不一定就是布洛芬的不良反应，而且随着呼吸循环情况的改善以上不良反应是可逆的，因此短期内预防性应用布洛芬是安全有效的，与文献报道一致[16]。也有学者认为早产儿PDA40%可自然闭合，不需要干预，预防性治疗对远期预后无影响，而且近期可能使NEC发生率增加[16-17]，所以目前布洛芬能否预防早产儿PDA仍存在争议。
综上所述，预防性口服布洛芬能够有效关闭早产儿动脉导管，不增加近期不良反应发生率，但是对于药物治疗的远期影响还需跟踪随访。
