肌炎特异性抗体与多发性肌炎/皮肌炎的研究进展

蒋宝淋，田淑芬，曹绪维

多发性肌炎（polymyositis，PM）或皮肌炎（dermatomyositis，DM）以颈屈肌及四肢近端肌无力为主要临床表现，可表现为抬头费力、抬腿困难，部分病人有肌肉疼痛表现。皮肌炎除了骨骼肌受累以外，还有典型皮肤损害表现，皮肤损害有眼睑紫红色斑、戈登（Gottron）疹、皮肤异色症、甲周红斑等。皮肌炎根据是否累及骨骼肌分为皮肌炎（DM）和临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM），CADM 病人常合并肺间质疾病（interstitial lung disease，ILD），病情严重的病人可引起心肺功能衰竭，病死率高，治疗效果差。根据发病年龄分为青少年型（juvenile dermatomy-ositis，JDM）和成年型皮肌炎。PM/DM 的自身抗体主要包括肌炎特异性抗体（myositis specific autoantibodies，MSAs）、肌炎相关性抗体（myositis associated autoantibodies，MAAs）。MSAs 包括：抗氨酰tRNA 合成酶（aminoacyl-tRNAsynthetase，ARS）抗体、抗染色体-解旋酶-DNA 结合蛋白（Mi-2）抗体、抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体、抗转录中介因子1-γ（transcriptional mediator1-γ，TIF1-γ）抗体、抗核基质蛋白2（nuclearmatrix protein-2，NXP2）抗体、抗信号识别（signal recognition particle，SRP）抗体、抗小泛素样修饰活化酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗体，此类抗体在肌炎病人中具有很高的特异性；MAAs包括抗Ku抗体、抗RO-52 抗体、抗多发性肌炎-硬皮病复合物（PM-SCL）抗体等，此类抗体在其他不合并肌炎的风湿性疾病中也常出现，考虑与之相关，但对肌炎不具有特异性。近年来，越来越多的MSAs 被识别，目前在大约50%的PM 和DM 病人中发现MSAs，故该研究主要针对肌炎特异性抗体与PM/DM的发展加以综述。

1 抗ARS抗体

抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是PM/DM 中的特定临床表型，近年国内外对本病报道不多，主要以抗ARS 抗体阳性为特点，有肌炎、ILD、关节炎、机械手、雷诺现象、发热等表现［1］。抗ARS 抗体主要包括抗JO-1 抗体、抗PL-7 抗体、抗PL-12 抗体、抗EG 抗体、抗OJ 抗体、抗KS 抗体、抗ZO 抗体、抗HA 抗体等。有文献报道，在ARS抗体中，抗JO-1 抗体阳性率可高达60%～80%，抗PL-7 抗体与抗PL-12 抗体的阳性率分别为10%～15%和5%～10%；抗OJ 抗体和抗EJ 抗体的阳性率较低，均仅为5%；其余抗ARS抗体较罕见（＜1%）［1］。显而易见，抗J0-1 抗体在抗ARS 抗体中最常见，Nishikai 于1980 年在PM 病人John 的血清中检测到抗JO-1抗体。刘柳等［2］研究发现，抗Jo-1抗体在PM 病人中阳性率可高达58.6%，在DM 病人中阳性率为19.0%。张丽君等［3］对69 例PM 及DM 病人进行抗JO-1 抗体检测发现，抗Jo-1 抗体阳性病人的肺间质性疾病及多关节炎的症状较为突出，肌痛或肌无力症状较轻，出现吞咽困难概率低。随后有研究发现，抗JO-1 抗体阳性是成人肌炎合并关节症状的独立危险因素［4］。有文献报道［5］，肌炎病人伴有左心室舒张功能不全与抗Jo-1抗体阳性存在一定的相关性，但具体机制仍需进一步研究。沈括等［6］研究发现，DM/PM 病人的血清中抗Jo-1 抗体滴度与疾病的活动度成正比，病情随该抗体滴度增高而加重，因此，血清中的抗Jo-1 抗体的滴度变化对病人的病情评估有所帮助。王胜男等［7］研究发现，在抗ARS 抗体阳性病人中最常见的为ILD，随后也有研究发现［8］，检测抗ARS 抗体阳性的病人中ILD 可在肌炎发展之前出现，也可与肌炎同时出现。因此，临床上发现ILD而无肌炎的病人，建议筛查抗ARS抗体，因为肌炎的出现可能滞后于ILD。在抗ARS 抗体阳性病人中，ILD 病人的特征性胸部CT 表现为毛玻璃衰减和网状区域，主要分布在支气管血管下部和周围［9］。但有文献报道，不同抗ARS 抗体病人临床表现存在一定差异，抗PL-12 抗体、抗OJ 抗体和抗KS抗体与ILD 有关，而与肌炎无关，此类抗体可诱导CD4+和CD8+淋巴细胞、白细胞介素-2 激活的单核细胞和未成熟树突状细胞迁移，募集炎症介质使炎症持续存在，可能是参与发生ILD的机制之一［10］。

2 抗Mi-2抗体

Reichlin等［11］通过不同肌炎病人的血清分别与小牛胸腺组织提取物进行沉淀反应试验，发现一种抗Mi 抗体，经进一步研究，抗Mi 抗体可分为两类即抗Mi-1 抗体和抗Mi-2 抗体。张梦阳等［12］研究发现，抗Mi-2抗体在DM 病人中阳性率为18.9%，而在PM 病人中的阳性率仅为3.2%。张寅丽等学者［13］研究发现，抗Mi-2抗体在DM病人中占5.6%，在PM病人中却未检出该抗体，抗M i-2抗体阳性率随基因和环境的改变而发生变化。王涛等发现［14］，抗Mi-2 抗体阳性的病人常伴随向阳疹（Heliotrope 疹）、V 型疹、披肩征等典型的皮肤损害表现，而皮肤溃疡、脂膜炎出现较少。一项纵向队列研究发现［15］，抗Mi-2抗体阳性DM 病人钙质沉着较少见，且发热偏少。刘柳等［2］研究发现，抗Mi-2 抗体阳性出现ILD 概率较低。有学者研究发现［16］，抗Mi-2 抗体阳性病人的炎症指标升高明显，不排除此抗体阳性与疾病活动度有关联，以此可评估病人的病情发展。目前关于抗Mi-2 抗体与肿瘤的关系尚不明确，BENVENISTE等［17］认为抗Mi-2 抗体阳性与恶性肿瘤存在一定的关系。也有学者认为［18］，抗Mi-2 抗体阳性病人与肿瘤发展的频率无相关性。个人认为在临床上对于抗Mi-2 抗体阳性病人仍需积极进行肿瘤相关指标的筛查，尽量做到早期诊断，早期治疗，以期增加治愈率，降低死亡率。抗Mi-2 抗体阳性的肌炎病人对治疗的反应效果明显，预后较好。

3 抗MDA5抗体

Sato 等［19］于2009 年应用cDNA 文库筛选的方法发现了抗MDA5 抗体。抗MDA5 抗体阳性易表现为快速进展性间质肺病（RPILD）。有日本学者对75例DM 病人进行回顾性分析后发现［20］，RPILD 伴有抗MDA5 抗体的DM 病人，血清铁蛋白水平明显升高，并提出抗MDA5 抗体病人的血清铁蛋白水平高可能与RPILD 的发展以及预后不佳有关。抗MDA5抗体阳性的CADM 病人若胸部高分辨CT 提示有磨玻璃样改变，提示有可能患有毁灭性的ILD，需要积极治疗［21］。Haruka Chino 等［22］报道，快速进行性小叶周围影增厚并进展为实变是PRILD 病人抗MDA5抗体的特征性表现。抗MDA5抗体阳性的CADM 病人病情危重，治疗上暂无足够的数据作为对照研究指导，目前大多数病人经治疗后疗效不明确，死亡率高，加用免疫抑制剂联合治疗有改善病情预后的可能。因此，生物制剂及新型免疫抑制剂在CADM病人应用中的价值值得进一步研究。据文献报道［23］，抗MDA5 抗体阳性伴有严重血管坏死JDM 的患儿常表现为无肌病性DM，皮肤损害表现显着，易合并ILD。有学者运用Meta 分析发现［24］，抗MDA5抗体诊断JDM合并ILD有较高敏感性和特异性。因此，抗MDA5抗体阳性对JDM的诊断、治疗及预后均有所帮助。

4 抗TIF1-γ抗体

美国学者于2006 年首次鉴定了一种抗155 kD蛋白的新型自身抗体，并命名为抗TIF1-γ 抗体，此抗体是青少年和成人DM 病人中最常见的MSAs 之一［25］。抗TIF1-γ 自身抗体与银屑病皮损的皮肤表现，“白色上的红色”皮肤变化及掌指关节伸侧面过度角化的扁平紫红色丘疹有关。有文献报道，此抗体阳性病人发生ILD 的可能性较小，吞咽障碍发生率高及老年病人患癌症的概率较高［26］。血清抗TIF1-γ 抗体对DM 合并肿瘤的病人具有很高的特异性和敏感性，可作为DM 合并肿瘤筛查的重要手段。有学者对209 位成人DM 病人进行统计后发现［27］，合并肿瘤病人的抗TIF1-γ 抗体阳性率（74.3%）显着高于无肿瘤病人。Hida 等学者［28］回顾性研究了349例肌炎病人，75 例病人检出癌症，并发现其中36 例病人抗TIF1-γ 抗体阳性。因此，此抗体阳性的成人DM 病人需要加强恶性肿瘤的筛查，应早发现并及时治疗。但青少年DM 病人中，目前被证实抗TIF1-γ 抗体与恶性肿瘤无关［29］，但不排除随着现生活水平的提高，即使处于青少年阶段，对于抗TIF1-γ 抗体阳性病人，我们仍需警惕肿瘤性疾病。

5 抗NXP2抗体

一种新的自身抗体被ODDIS 和他的同事在1997 年检测并正式命名为抗MJ 抗体，随后在2007年Targoff 和其他研究人员将其改名为抗NXP2 抗体。抗NXP2 抗体在JDM 病人血清中的阳性率高达20%～25%，在成年型DM 病人血清中的阳性率仅为1%～20%［30］。国外学者对178 例DM 病人进行了回顾性队列分析后发现［31］，抗NXP2 抗体阳性皮肌炎病人大多数伴有肌肉疼痛、外周水肿和明显的吞咽困难，但炎症性皮肤病较轻。抗NXP2 抗体与成年型DM 的肿瘤发生有关，国外学者研究发现［32］，抗NXP2 抗体阳性与抗体阴性者比较，两组肿瘤发生风险差异无统计学意义，但与正常人群相比，肿瘤发生风险增加3.68 倍。Rogers 等［31］对20 例抗NXP2 抗体阳性的病人统计发现，其中5 例（25%）有相关的体内恶性肿瘤。有研究报道，肌周小动脉最常参与抗NXP2 抗体阳性DM，并导致肌肉缺血［33］。Aouizerate 等［34］对23 例JDM 病人的临床表现进行了评估，发现抗NXP2 抗体阳性的病人表现出更严重的肌肉疾病，并首次报道该抗体阳性与JDM 的胃肠道受累有关。后来也有学者报道，4例抗NXP2抗体阳性JDM 患儿出现胃肠道受累，发现胃肠道症状于JDM 确诊后4～10 个月出现，胃肠道受累的首发症状均为腹痛，难治性JDM 长期不缓解可合并消化道穿孔，因此这一类JDM需要更积极地治疗［35］。

6 抗SRP抗体

Reeves等学者［36］于1980年在PM病人血清中首次报道了一种针对信号识别颗粒的MSAs，命名为抗SRP 抗体。研究发现，此抗体阳性肌炎病人的主要临床表现为较严重的肌肉无力和萎缩，并伴有严重的肌肉损害、吞咽困难和间质性肺病（ILD）［37-38］。抗SRP 抗体阳性肌炎病人的病理表现为肌纤维坏死为主，很少有炎性细胞或没有炎性细胞浸润。抗SRP 抗体阳性肌病的病人肌酸激酶明显升高，病情进展快，死亡率较高。在治疗方面，此类病人使用糖皮质激素和其他免疫抑制的药物治疗疗效欠佳，因此，经常需要静脉注射免疫球蛋白G 或利妥昔单抗等其他方式治疗。

7 抗SAE抗体

BET-TERIDGE 等［39］于2007 年通过DM 病人的血清检测发现抗SAE 抗体，随后的研究发现，该抗体被鉴定为DM 的血清学标志物。国内学者对394例DM 病人分析后发现［40］，在抗SAE 抗体阳性的DM病人中，75%有明显的色素样皮疹，67%的病人出现轻度肌无力。有学者回顾了75 例抗SAE 抗体阳性DM 病人的临床特征，发现亚洲病人较西方病人更易发生弥漫性红斑、吞咽困难及间质性肺病［41］，由此可见，抗SAE 抗体阳性DM 病人的临床表现在不同地域存在一定程度的差异，这可能与生活环境有关。随后有学者对427 例DM 病人研究发现［42］，抗SAE 抗体阳性是DM 病人发生吞咽困难的独立危险因素，因此，对于抗SAE 抗体阳性DM 病人，早期进行防治，可提高病人生活质量。一项研究发现［43］，抗SAE抗体阳性病人的癌症发病率明显高于抗SAE抗体阴性病人，DM 病人的抗SAE 抗体阳性是恶性肿瘤的危险因素。大多数抗SAE 抗体阳性DM 病人予免疫抑制治疗效果显着，预后较好［40］。

8 结语

综上所述，抗ARS抗体与ILD的发生密切相关，在临床上抗ARS抗体的检测对预测ILD的发展具有重要意义，抗Mi-2 抗体为DM 的特异性血清学标志物，但阳性率低，抗MDA5抗体在临床上与CADM 相关，且易合并RPILD，而严重的肌肉受累的肌炎病人可有抗SRP 抗体阳性，抗NXP2 抗体阳性青少年DM病人容易出现胃肠道受累表现。肌炎病人中检测抗Mi-2 抗体、抗TIF1-γ 抗体、抗SAE 抗体、抗NXP2抗体阳性提示肿瘤风险可能，因此肌炎病人可行肿瘤相关的筛查和监测。抗Jo-1 抗体、抗Mi-2 抗体与疾病活动度有关，可判断病人的病情变化，同时抗Mi-2 抗体、抗SAE 抗体对治疗反应及预后均较好，而抗MDA5 抗体、抗SRP 抗体对治疗疗效不显着。临床医生首先了解肌炎特异性抗体在PM/DM 中的应用价值，对临床考虑诊断PM/DM 病人应进行肌炎特异性抗体检测，对这些抗体的进一步研究能协助判断疾病的临床特征、预测预后和确定治疗方案。