汪成琼，李 静，3，李娜娜,2，何月娟,2，陈 玲,2，马 虎,4，田应彪，肖 政
(1.遵义医学院附属医院 遵义医学院循证医学中心暨循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心，贵州 遵义 563099;2.遵义医学院附属医院 呼吸内科，贵州 遵义 563099;3.遵义医学院第三附属医院 神经内科，贵州 遵义 563002；4.遵义医学院附属医院 肿瘤医院，贵州 遵义 563099)
临床经验交流
艾易舒注射液对恶性胸腔积液真实临床疗效的Meta分析
汪成琼1，李静1，3，李娜娜1,2，何月娟1,2，陈玲1,2，马虎1,4，田应彪1，肖政1
(1.遵义医学院附属医院 遵义医学院循证医学中心暨循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心，贵州 遵义563099;2.遵义医学院附属医院 呼吸内科，贵州 遵义563099;3.遵义医学院第三附属医院 神经内科，贵州 遵义563002；4.遵义医学院附属医院 肿瘤医院，贵州 遵义563099)
[摘要]目的 系统评价艾易舒注射液治疗恶性胸腔积液的真实疗效，为临床治疗策略提供依据。方法 系统检索Cochrane 图书馆、Embase、Pubmed、ISI、CNKI、维普、CBM及万方数据库，采用Cochrane协作网随机对照试验(randomised controlled trial ,RCT)质量评价标准评价纳入研究质量，Meta分析提取数据。结果 ①纳入8个RCT，恶性胸腔积液484例，纳入研究质量一般；②Meta分析合并客观有效率(ORR)、骨髓抑制、胃肠道反应及艾易舒单独用药与化疗比较的生活质量的RR值及95%CI分别为1.47(1.28,1.68)、0.07(0.02,0.23)、0.36(0.20,0.65)、1.98(1.33,2.94)，在两组间有统计学差异；③Meta分析合并胸痛、发热、艾易舒联合化疗与化疗组比较的胃肠道反应及生活质量的RR值及95%CI分别为0.80(0.57,1.12)、1.03(0.74,1.45)、0.71(0.33,1.52)、1.20(0.96,1.50)，在两组间无统计学差异。结论 艾易舒单独或联合用药能改善恶性胸腔积液近期疗效，具有协同增效作用，单用艾易舒组胃肠道反应及骨髓抑制率低，具有较好安全性，但不能肯定其降低化疗药物毒性作用。
[关键词]艾易舒注射液；恶性胸腔积液；辅助治疗；Meta分析
恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion，MPE)是肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的常见晚期并发症，其临床症状严重、常伴癌性胸膜转移，传统手术及化疗方法复杂多样，常因并发症及药物毒副作用而治疗效果差，预后极差[1-5]。因此如何降低毒副作用，减少并发症成为提高疗效的关键。实践证明我国传统医药在抗肿瘤中有独特疗效，具有抗肿瘤、提高机体免疫力及降低化疗药物毒性等重要作用[6-10]。斑蝥酸钠维生素B6注射液(艾易舒注射液)是由斑蝥酸钠和维生素B6配制而成的抗肿瘤注射剂，具有抗肿瘤及提高免疫等作用，常单独或辅助治疗恶性胸腔积液。相关研究报道[11-13]认为艾易舒注射液具有减毒增效作用，但相关研究样本量小，该结论在不同研究报道中差异较大，临床决策困难。因此本研究系统评价艾易舒注射液在恶性胸腔积液辅助治疗中的真实疗效，探索挖掘其减毒增效价值，为更加科学合理的制订恶性胸腔积液治疗策略提供理论依据。
1材料与方法
1.1检索方案系统检索国内外相关数据库：万方数据库(WANFAGN DATABASE)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、ISI、Cochrane library(2015年6期)、Pubmed及Embase(建库-2015年6月27日)。英文检索词“aiyishu、 aiyishu injection、 disodium cantharidate、disodium cantharidate and vitamin b6injection 、sodium cantharidate vitamin、hydrothorax、"Pleural Effusion"[Mesh]及Pleural Effusions)”。 英文检索式: (hydrothorax) OR "Pleural Effusion"[Mesh] OR Pleural Effusions) AND (aiyishu OR aiyishu injection OR disodium cantharidate OR disodium cantharidate and vitamin b6injection OR sodium cantharidate vitamin )。中文检索词“斑蝥酸钠、艾易舒、斑蝥酸钠维生素B6注射液、艾易舒注射液、胸腔积液、胸水及胸腔积水”。中文检索式: 主题:(胸腔积液OR胸水OR胸腔积水)AND主题:(斑蝥酸钠OR艾易舒OR斑蝥酸钠维生素B6注射液OR艾易舒注射液) 。检索方式：由2名评价员采用主题词结合自由词独立进行计算机检索，并辅以手工检索，根据预检索结果修正完善检索方案，全面系统的收集符合纳入标准的文献，无语种限制。
1.2纳入、排除标准纳入标准：(1) 研究对象：符合组织病理学及细胞学诊断标准恶性胸腔积液患者；(2)研究设计为随机对照试验(Randomized controlled trials，RCT)，文献能够提供足够的数据信息可进行Meta分析；(3) 试验组:艾易舒注射液组[单独，联合化疗或中药制剂(黄芪注射液等)]；对照组：顺铂等化疗药； (4)研究指标：①近期疗效指标，根据WHO 标准疗效分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)，计算客观有效率(objective response rate，ORR=CR+PR)；②生活质量(Quality of life, QoL)，按照Karnofsky 标准评定治疗后评分差值增加10 分以上者为改善；变化在10 分内为稳定；③化疗药物毒副反应指标：按照WHO抗癌药物毒性反应评价标准[14]，评价胸痛、发热、胃肠道反应(恶心、呕吐及厌食等)、骨髓抑制等。排除标准：(1)重复发表及重复数据文献；(2)与研究主题不相关文献；(3)普通综述；(4)报告信息不准确；(5)文章提供数据不能使用者。
1.3纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane 系统评价手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评估工具[15]评价纳入研究的方法学质量。评价标准为：①随机序列的产生方式是否正确；②分配方案隐藏是否完善；③盲法的实施(对患者及结果测评者)是否完善；④数据结果报道是否完整；⑤有无选择性报道结果；⑥是否有其他偏倚来源。
1.4文献筛选与质量评价由2名评价员根据纳入、排除标准独立进行文献筛选，并根据质量评价标准进行文献质量评价，文献筛选和评价过程中产生的分歧通过与第三方讨论解决。
1.5资料提取及统计分析依据PICOS原则(P: 研究对象；I：干预措施；C：研究对照；O：研究结局；S：研究设计)设计资料提取表格，提取纳入研究主要特征和研究指标(近期疗效、生活质量及化疗药物毒副反应指标等)。采用RevMan5.3进行Meta分析，根据不同的数据类型采用相应的指标进行分析和结果描述，如连续性变量用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI进行描述。采用异质性检验(χ2检验)检验各研究间异质性，若各研究间无异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)，则选择固定效应模型计算合并效应量；如各研究间异质性较大(P<0.1，I2>50%)，则采用固定效应模型与随机效应模型交替进行Meta分析，其结果的一致性好，说明无明显异质性来源，则采用随机效应模型进行合并分析；如果结果一致性差则进行描述性分析。如合并研究≥10个即采用漏斗图检测发表偏倚。
2结果
2.1文献检索与筛选结果检索及筛选结果(见图1)。
图1 文献检索及筛选结果
2.2纳入研究主要特征本研究纳入8个RCT研究，发表于2005～2014年，分布于我国湖北、山东、河北、广西4个省份(见表1)。纳入475例恶性胸腔积液患者，男性282例,女性193例,年龄20～76 岁。纳入研究中用药方法包括单用艾易舒、艾易舒联合中药制剂、艾易舒联合化疗药物；艾易舒胸腔注射常用剂量为40～50 mL/次，但其疗程存在机构差异；对照组为单独使用化疗药物胸腔注射(羟基喜树碱、顺铂或博来霉素)，部分研究未说明化疗药物，以胸腔积液患者近期疗效、生活质量及化疗药物毒副反应指标评价治疗效果。
2.3纳入研究的偏倚风险评价纳入8个研究，其偏倚风险基本特征分布如下(见表2)：3个研究详细描述随机序列产生方式，其余5个研究仅在方法学部分描述随机二字；纳入8个研究中数据结果比较完整，没有选择性报道结果；8个研究均没有详细报道分配方案隐藏和盲法的实施是否完善，以及是否有其他偏倚来源；结果表明纳入研究质量一般，对随机序列产生方法、分配隐藏及盲法部分描述不完善。
2.4近期疗效评价依据WHO 近期疗效评价标准，本研究采用ORR评价艾易舒治疗恶性胸腔积液的近期疗效。 纳入8个研究(见图2)，475例患者，艾易舒组241例，化疗组234例，研究结果间异质性低(I2=17%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明客观有效率在两组间差异有统计学意义 [(RR=1.47，95%CI(1.28, 1.68)，P﹤0.000 01)]。依据艾易舒用药特征进行亚组分析，纳入3个单用艾易舒与化疗组比较的研究，143例患者，单用艾易舒组71例，化疗组72例；研究结果间异质性低(I2=47%)，固定效应模型合并结果，表明客观有效率在单用艾易舒组和化疗组之间差异有统计学意义 [(RR=1.74，95%CI(1.26, 2.40)，P=0.000 7)]；纳入3个艾易舒联合化疗与化疗比较的研究，182例患者，艾易舒联合化疗组95例，化疗组87例，研究结果间同质性较好(I2=6%)，采用固定效应模型分析，结果表明客观有效率艾易舒联合化疗和单纯化疗组之间差异都有统计学意义 [(RR=1.32，95%CI(1.12, 1.56)，P=0.000 9)]；纳入2个艾易舒联合中药制剂组与化疗组比较的研究，150例患者，艾易舒联合中药制剂组75例，化疗组75例，研究结果间同质性好(I2=0%)，固定效应模型分析表明客观有效率在艾易舒联合化疗与单纯化疗组间有统计学意义[(RR=1.50，95%CI(1.13, 2.00)，P=0.006)]；结果表明艾易舒胸腔注射治疗恶性胸腔积液的ORR优于化疗药，艾易舒单独用药、联合化疗药及联合中药制剂，患者ORR均优于化疗组。
表1纳入研究基本特征
文献出处发表地区研究对象原发病E/C男/女年龄干预措施艾易舒组化疗组评价指标O1O2O3史健2005[12]湖北NSCLC30/3036/2423～56艾易舒50mL/次,胸腔注射1次,3d后重复;50mL/次,1次/d,15d,IV化疗药不详,胸腔注射1次,3d后重复√√√陈杰2006[16]河北混合型20/2128/1348～65艾易舒(50mL/次,1次/2d)羟基喜树碱20mg/次,顺铂30mg/次;1次/3～6d√√√温省初2012[17]河北NSCLC21/2128/1437～75艾易舒50mL/次,具体不详顺铂40mg/m2(不详)√√√杨华2007[18]山东NSCLC45/4548/4222～68艾易舒30mL/次,胸腔注射1次,3d后重复;黄芪40mL/次,1次/d,15d,IV化疗药物不详,胸腔注射1次,3d后重复√——刘颖华2012[19]河北混合型30/3035/2534～76艾易舒40mL/次,1次/周,2周;复方苦参20mL/次,1次/周,2周羟基喜树碱20mg/次或顺铂30mg/次,1次/周,2周√√√徐红燕2009[20]山东混合型36/3339/3030～72艾易舒50mL/次,d1-d8,2周;博来霉素1mg/kg,d1-d8,2周博来霉素1mg/kgd1√—√赵景全2012[21]山东NSCLC27/2635/1838～79艾易舒(40mL/次,1次/2d,2周;顺铂(40mg/次,1次/周,2周)顺铂40mg/次,1次/周,2周√√√梁春林2014[13]广西混合型32/2833/2720～72艾易舒(50mL/次)+顺铂(40mg/m2),1次/周顺铂40mg/m2),1次/周√√—
研究对象：恶性胸腔积液；NSCLC：非小细胞肺癌；E：试验组；C：对照组；O：研究结果，O1：胸腔积液缓解，O2：生活质量，O3：药物毒副反应;IV:静脉注射；混合型：原始疾病包括各种恶性肿瘤。
表2纳入研究的偏倚风险特征
文献出处随机方法分配方案隐藏盲法(对患者及结果测评者)对患者与医生结果测评者ⅠⅡⅢ史健2005[12]抽签法不清楚不清楚不清楚是无不清楚陈杰2006[16]不清楚不清楚不清楚不清楚是无不清楚温省初2012[17]不清楚不清楚不清楚不清楚是无不清楚杨华2007[18]不清楚不清楚不清楚不清楚是无不清楚刘颖华2012[19]不清楚不清楚不清楚不清楚是无不清楚徐红燕2009[20]随机数字表不清楚不清楚不清楚是无不清楚赵景全2012[21]不清楚不清楚不清楚不清楚是无不清楚梁春林2014[13]随机数字表不清楚不清楚不清楚是无不清楚
Ⅰ：数据结果完整性；Ⅱ：选择性报道结果；Ⅲ：其他偏倚来源。
2.5毒副反应指标按照WHO抗癌药物毒性反应评价标准，以胸痛、发热、胃肠道反应(恶心、呕吐及厌食等)、骨髓抑制等指标评价艾易舒相关不良反应。
2.5.1胸痛纳入6个研究(见图3)，325例患者，艾易舒组164例，化疗组161例，研究结果间异质性低(I2=19%)，采用固定效应模型分析，结果表明生活质量改善率在艾易舒组和化疗组间差异无统计学意义 [(RR=0.80，95%CI(0.57,1.12)，P=0.19)]，结果表明艾易舒组的胸痛发生率与对照相当。
2.5.2发热纳入5个研究(见图4)，283例患者，艾易舒组143例，化疗组140例，组间同质性好(I2=0%)，Meta分析结果提示发热率在艾易舒组和化疗组间差异无统计学意义 [(RR=1.03，95%CI(0.74,1.45)，P=0.85)]，结果表明艾易舒组的发热率与对照组相当。
图2 两组客观有效率的Meta分析
图3 两组胸痛发生率的Meta分析
图4 两组发热率的Meta分析
2.5.3骨髓抑制纳入3个研究(见图 5)，143例患者，艾易舒组71例(单独用药及艾易舒联合其它中药制剂)，化疗组72例，组间同质性好(I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果表明骨髓抑制发生率在两组间差异有统计学意义[(RR=0.06，95%CI(0.02,0.25)，P﹤0.000 01)]，结果表明艾易舒单独或联合其它中药制剂组的骨髓抑制发生率低于对照组。
图5 两组骨髓抑制发生率的Meta分析
2.5.4胃肠道反应纳入4个研究(见图6)，205例患者，艾易舒组104例，化疗组101例，组间异质性低(I2=48%)，固定效应模型分析表明胃肠道反应发生率差异在艾易舒组和化疗组间有统计学意义 [(RR=0.36，95%CI(0.20,0.65)，P=0.000 1)]。依据艾易舒用药特征进行亚组分析，首先纳入8个单用艾易舒组与化疗组比较的研究，83例患者，艾易舒组41例，化疗组42例，组间同质性好(I2=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示胃肠道反应发生率在单用艾易舒与单纯化疗组间差异有统计学意义 [(RR=0.16，95%CI(0.06,0.46)，P=0.000 6)]；其次纳入2个艾易舒联合化疗与化疗比较的研究，122例患者，艾易舒联合化疗组63例，化疗组59例，研究结果间异质性低(I2=49%)，采用固定效应模型分析，结果表明胃肠道反应发生率在艾易舒组联合化疗与单纯化疗组间无统计学意义 [(RR=0.71，95%CI(0.33,1.52)，P=0.37)]；结果表明单用艾易舒组胃肠道反应发生率低于化疗组，但艾易舒联合化疗患者的胃肠道反应发生率与化疗组相当。
图6 两组胃肠道反应发生率的Meta分析
2.6生活质量(QoL)按照Karnofsky 标准，采用生活质量改善率评价疗效。纳入5个研究(见图7)，依据艾易舒用药特征进行亚组分析，纳入3个单用艾易舒与化疗比较的研究，143例患者，艾易舒组71例，化疗组72例，固定效应模型(I2=42%)分析表明生活质量改善率在艾易舒组和化疗组间有统计学意义 [(RR=1.98，95%CI(1.33,2.94)，P=0.000 8)]；纳入2个艾易舒联合化疗与化疗比较的研究，113例患者，艾易舒联合化疗组59例，化疗组54例，研究结果间同质性好(I2=0%)，固定效应模型分析表明生活质量改善率在艾易舒联合化疗和单纯化疗组之间无统计学意义[(RR=1.20，95%CI(0.96,1.50)，P=0.11)]；结果表明单用艾易舒组的生活质量改善率优于化疗组，但艾易舒联合化疗与化疗组生活质量相当。
2.7发表偏倚与异质性分析发表偏倚分析：纳入Meta分析研究均未超过10个，因此未进行发表偏倚分析；异质性分析：为降低纳入研究间异质性，本研究严格按照统一的纳入和排除标准进行文献筛选，依据艾易舒用药特征进行亚组分析，最大限度降低临床异质性。生活质量的Meta分析异质性较高，采用亚组分析后单用艾易舒与化疗比较或艾易舒联合化疗与化疗比较的Meta分析异质性均低于50%。结果表明本次Meta分析结果较客观，其可靠性及可信度较高。
图7 两组生活质量改善率比较的Meta分析
3讨论
3.1临床疗效分析本研究纳入2005～2014年4个省的8个RCT研究，纳入475例恶性胸腔积液患者，男性282例,女性193例,年龄20～76 岁。用药途径均为局部麻醉下胸腔穿刺引流，抽尽胸腔积液后同时或序贯注射艾易舒，系统分析表明其用药方案包括单用艾易舒，艾易舒联合中药制剂，联合化疗药物；艾易舒胸腔注射剂量常为40～50 mL/次，但其疗程存在不同机构中存在差异，提示艾易舒胸腔注射治疗恶性胸腔积液有待规范化。纳入8个研究报道近期疗效，Meta分析表明艾易舒治疗恶性胸腔积液的ORR优于单独化疗药，提示艾易舒能显着改善恶性胸腔积液患者的近期疗效；亚组分析表明艾易舒单独用药、联合化疗药及联合中药制剂，患者ORR均优于化疗组，该结果进一步证实艾易舒胸腔注射治疗恶性胸腔积液具有良好疗效。研究提示艾易舒单独应用或联合其它中药制剂包括复方苦参或黄芪，具有一定抗癌作用；艾易舒联合化疗药物治疗效果优于单用化疗组，提示艾易舒能辅助化疗，具有协同增效价值。如何降低毒副作用，减少并发症成为提高抗癌疗效的关键。相关Meta分析[22-23]表明艾易舒辅助治疗NSCLC及食管癌患者，能提高化疗疗效而降低其骨髓抑制等毒副反应，间接提示艾易舒可能具有降低化疗毒副作用。本研究纳入6个研究报告胸痛、发热、胃肠道反应(恶心、呕吐及厌食等)及骨髓抑制等毒副作用。Meta分析结果表明单用艾易舒治疗恶性胸腔积液，其骨髓抑制或胃肠道反应发生率均低于化疗药物组。研究提示艾易舒治疗恶性胸腔积液，其骨髓抑制或胃肠道反应发生率低，相对化疗药物，具有良好安全性。 本次Meta分析尚不能肯定艾易舒单独或联合用药，降低胸痛或发热率，同时艾易舒联合化疗组胃肠道反应发生率与化疗组相当。研究提示单独用药或联合其它中药制剂，其胸痛及发热风险依然存在，证据尚不能肯定艾易舒能降低化疗毒副作用。纳入5个研究评价患者生活质量，Meta分析表明单用艾易舒组的生活质量改善率优于化疗组，但艾易舒联合化疗与化疗组生活质量相当，结果提示艾易舒单独用药能改善生活质量，可能与其毒副作用较低有关，但证据不支持艾易舒联合化疗能改善生活质量。综上，艾易舒单独或联合用药能改善恶性胸腔积液近期疗效，具有协同增效作用，单用艾易舒组胃肠道反应及骨髓抑制率低，具有较好安全性，但不能肯定降低化疗药物毒性作用。
3.2研究局限性首先纳入研究均为本土文献，提示可能存在语言偏倚；纳入研究随机及盲法等描述不清，可能从研究对象分配及实施过程对研究结果可信度产生一定影响；本次Meta分析的大部分合并结果同质性尚可，仅生活质量的Meta分析异质性较高，采用亚组分析后单用艾易舒与化疗比较或艾易舒联合化疗与化疗比较的Meta分析异质性均低于50%。各Meta分析纳入研究均未超过10个，因此未做漏斗图进行发表偏倚分析。综合分析表明本研究纳入研究整体质量欠佳，但是结果稳定性及科学性较好，结果可靠。
3.3研究结论艾易舒单独或联合用药能改善恶性胸腔积液近期疗效，具有协同增效作用，单用艾易舒组胃肠道反应及骨髓抑制率低，具有较好安全性，但不能肯定降低化疗药物毒性作用。艾易舒治疗方案如治疗疗程在不同机构中差异较大；纳入研究证据质量一般，因此建议临床慎用，同时设计高质量、规范的随机对照试验或真实世界研究探索安全有效的艾易舒注射液胸腔注射最佳剂量及疗程，以规范用药，提高疗效降低风险。
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[收稿2016-01-15;修回2016-03-02]
(编辑：陈娅)
Clinical efficacy of Aiyishu injection for malignant pleural effusion: A Meta-analysis
WangChengqiong1，LiJing1,3，LiNana1,2，HeYuejuan1,2，ChenLing1,2，MaHu1,4，TianYingbiao1，XiaoZheng1
(1.Evidence-Based Medicine Center, MOE Virtual Research Center of Evidence-Based Medicine at Zunyi Medical University,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China; 2.Department of Respiratory Medicine,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China; 3.Department of Neurology, The Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563002, China; 4.Tumor Hospital of Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)
[Abstract]Objective To review the studies about Aiyishu injection for the malignant pleural effusion and analyze the clinical efficacy.Methods All related studies in CBM, CNKI, VIP, Wanfang,ISI，Pubmed and Embase were retrieved. The quality was evaluated by Cochrane evaluation handbook of RCTs and all data were analyzed by Meta-analysis.Results (1)Eight RCTs involving 484 malignant pleural effusion patients were included with general methodological quality in most trials; (2)The merged RR values and their 95% CI of Meta-analysis for ORR，myelosuppression，gastrointestinal reactions and quality of life between Aiyishu alone and chemotherapy were as follows: 1.47(1.28, 1.68), 0.07(0.02, 0.23)，0.36(0.20, 0.65)and 1.98(1.33, 2.94)and these data were statistically significant; (3)The merged RR values and their 95% CI of Meta-analysis for chest pain, fever and the gastrointestinal reactions and quality of life between Aiyishu with chemotherapy and chemotherapy alone were as follows: 0.80(0.57, 1.12), 1.03(0.74, 1.45), 0.71(0.33, 1.52)and 1.20(0.96, 1.50)and these data were no statistically significant.Conclusion Aiyishu injection alone or with other drugs could significantly improve the clinical efficacy for malignant pleural effusion with synergistic effects. It has better security than chemotherapy. But it is not sure that Aiyishu could reduce the toxicity of chemotherapy drugs.
[Key words]Aiyishu injection; malignant pleural effusion; adjuvant therapy; Meta-analysis
[中图法分类号]R243
[文献标志码]B
[文章编号]1000-2715(2016)02-0182-08
[通信作者]肖政，男，博士，副教授，研究方向：循证管理与政策，E-mail:zy426f@163.com。
[基金项目]遵义医学院博士启动基金资助项目(NO：F-617)。
