武斌 高璐△ 李楠 米伟阳
(西安市儿童医院，(1.门诊综合外科；(2.神经外科，陕西 西安 710003)
颅咽管瘤(CP)是一种起源于胚胎期颅咽峡囊的良性先天性肿瘤，虽属罕见疾病，为儿童常见鞍区肿瘤[1]。目前临床首用治疗方法为放射治疗和外科手术。放射疗法主要用于有残留疾病或预防复发的患者，外科手术由于肿瘤位置和周围结构的渗透难度极大[2]，有可能损伤下丘脑—垂体，引起不同程度的内分泌功能紊乱[3]。其中75%的颅咽管瘤患儿由于GH-胰岛素样生长因子1(IGF-1)轴受损而缺乏生长激素(GH)，出现生长激素缺乏症(GHD)的症状[4]，主要表现为身材矮小。GH、IGF-Ⅰ对儿童的生长发育起关键的调控作用，可促进细胞增殖，调节骨骼生长、机体正常发育和物质代谢[5]。因此，通过补充重组人生长激素(rhGH)增加血中IGF-Ⅰ对患儿生长发育获益明显，但由于同时促进肿瘤细胞生长，可能存在促颅咽管瘤复发风险。本文主要观察rhGH治疗儿童CP术后GHD的临床疗效。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取2014年7月至2019年10月期间在本院住院治疗的CP术后CHD患儿44例，根据治疗方案分为治疗组(n=26)和对照组(n=18)。44例患儿中，垂体-甲状腺轴功能减退41例，垂体—肾上腺轴功能减退42例，垂体—性腺轴功能减退13例，中枢性尿崩症29例。治疗组男中，14例、女12例，年龄(11.89±3.61)岁，体重(33.47±16.61)kg，BMI(20.61±4.46)kg/m2，手术年龄(7.41±2.91)岁；对照组中，男9例、女9例，年龄(11.62±3.43)岁，体重(35.44±17.28)kg，BMI(20.77±4.82)kg/m2，手术年龄(8.92±3.82)岁。纳入患儿术后均经病理确诊为CP；经ITT证实为GHD患儿；既往未接受过GH治疗。已排除其他由鞍区病变引起的垂体功能减退；脏器功能异常或严重疾病患者。GHD诊断标准依据文献[6]中的标准执行；胰岛素耐量试验(ITT)：GH峰值<10 ng/mL；IGF-Ⅰ及IGF结合蛋白3(IGFBP3)水平低于同年龄同性别正常低值。垂体功能减低诊断标准依据文献[7]中的标准执行。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。患儿家长或监护人均知情同意。
1.2方法 对照组予常规临床治疗，治疗组每日睡前0.5 h静脉缓慢推注0.1～0.15 IU/kg的重组人生长激素注射液(安徽安科生物工程(集团)股份有限公司，S20190029，4 IU/1.33 mg/1 mL/支)，1次/d，连续治疗6个月。两组均根据患儿病情酌情给予左旋甲状腺素、去氨加压素、氢化可的松等替代治疗，以确保垂体—靶腺激素在正常范围。
1.3观察指标 ITT：受试者试验前禁食10 h，禁水6 h，暂停试验当日口服药与替代激素治疗。试验期间留置静脉套管针备用。受试者平卧，生理盐水10 mL稀释短效人胰岛素，静脉缓慢推注0.1～0.15 IU/kg，5 min推完。分别于静脉推注后0、0.5、1、1.5、2 h采静脉血检测GH和血浆葡萄糖，并测量相应时间点瞬间末梢血糖，观察记录患儿低血糖症状。GH采用ELISA法测定，血浆葡萄糖通过葡萄糖氧化酶法测定，末梢血糖采用罗氏血糖仪(罗氏诊断产品(上海)有限公司)测定。试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司。疗效评价指标：观察治疗前和治疗6个月后患儿身高、身高均值标准差HtSDS)、生长速率(GV)、IGF-Ⅰ、IGFBP3等水平变化。安全性评价指标：观察治疗期间临床症状、生化与内分泌实验室检查、影像学检查出现的异常情况及肿瘤复发情况。
2 结 果
2.1治疗前后的疗效指标 治疗6个月后，治疗组各疗效指标均高于治疗前和对照组(P<0.05)，对照组仅身高差异有统计学意义(P<0.05)，其他疗效指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 两组患儿治疗前后疗效指标的比较
2.2治疗后生长疗效指标变化 两组患儿治疗6个月后，治疗组各疗效指标相对基线变化均高于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 两组患儿治疗后生长疗效指标变化
2.3安全性指标比较 两组患儿治疗前后实验室检查指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察期间，两组患儿均未出现严重不良反应，其中治疗组3例出现轻微头痛，1例出现嗜睡症状；对照组2例轻微头痛，均未予处理，复诊时症状消失。患儿鞍区经MRI联合CT检查，发现治疗组、对照组均未出现肿瘤复发及继发肿瘤发生的情况。见表3。
表3 两组患儿治疗前后安全性指标比较
3 讨 论
CP是一种罕见的中枢神经系统良性肿瘤，通常出现在大脑蝶鞍、鞍上和鞍旁区域[8]，延伸至下丘脑、视交叉、颅神经、第三脑血管和主要血管[9]。虽然CP在组织学上属于低度(WHOⅠ级)，患者成活率高，但无论是肿瘤自身占位还是手术消除占位，均易造成不同程度的神经损伤，引起内分泌功能紊乱[10]。其中75%的CP患儿由于GH-IGF-Ⅰ轴受损缺乏GH[11]，出现以身材矮小为主要症状的GHD。GH-IGF-Ⅰ轴是儿童生长发育的主要调控因素，具有广泛的生理作用[12]。近年来，不断有学者采用激素替代疗法对CP术后垂体损伤患儿进行治疗并获得显着疗效[13]。
ITT为诊断患儿GHD的“金标准”，可以评估垂体生长激素储备功能，所有入组患儿均经ITT试验确诊。在患儿治疗前和治疗后6个月，检测其生长发育指标，对比生长疗效及指标变化，发现经过rhGH治疗6个月的患儿身高、HtSDS、GV、IGF-Ⅰ、IGFBP3等各指标及变化均较治疗前和对照组明显增高(P<0.05)。观察治疗期间两组患儿临床症状、生化与内分泌实验室检查、影像学检查出现的异常情况，评价患儿甲状腺功能、肝肾功能，血糖等，结果表明两组患儿各安全性指标差异均无统计学意义(P>0.05)，并且两组患儿均未出现肿瘤复发和继发情况，因此尚无证据表明采用rhGH治疗会对患儿安全性产生影响。
综上所述，rhGH短期治疗儿童CP术后GHD明显改善生长发育指标，观察期间未见CP复发及继发肿瘤发生。但本研究观察期较短，不能明确预后及肿瘤复发、继发情况，需要定期随访，加长观察时间。此外，本研究样本量有限，需要利用互联网建立数据库，开展多中心、前瞻性研究，进一步验证研究结果。
